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来自瑞士洛桑大学的研究人员采用的一种新的算法构建致癌相关因素之间的广泛依赖关系图，并可以通过此算法找到一些药物反应和基因突变之间相互依赖的改变关系。这些结果提供了一个通过该算法预测耐药性并提出替代方案来改善癌症治疗方法的框架。相关文献于2017年7月27日发表在Cell子刊Cancer Cell上，文章标题为“Conditional Selection of Genomic Alterations Dictates Cancer Evolution and Oncogenic Dependencies”。

肿瘤的进化是由基因和蛋白质的选择性改变驱动的。由于这些改变共同决定了肿瘤的表型和预后，因此它们需要作为一个相互依赖的系统来研究，而不是单独研究。研究人员设计了一种算法来识别6000多个人类肿瘤中500个选定事件之间的广泛依赖关系图。这些依赖关系为基因功能相互作用和治疗反应提供了见解。

在这项研究中，我们通过TCGA分析了所描述的23种类型的肿瘤的6,456个人类样本的分子数据（如下图）。研究人员将观察到的数以千计的拷贝数(CNAs)和体细胞突变提取到505个候选的功能性事件（SFEs）中。此外，他们特别保留了发生突变基因的CNAs，这些突变要么被预测可截断基因转录，要么在特定的残余物中被发现。结果肿瘤出现的一种趋势是突变基因出现大量的CNAs或大量的突变，但是上述两种情况不会同时发生。这种现象与极端的基因组不稳定有关。有趣的是，每个样本的SFEs的总体分布符合对数正态分布，每个肿瘤类型的改变分布也一样符合正态分布。然而，肿瘤谱系本身不能解释所观察到的选择事件的巨大异质性，也不能解释这些事件如何共同促进和维持肿瘤发生。

为了系统地研究癌基因改变之间的协同效应和对立效应，研究人员设计了一个选择算法（SELECT）。在假设的基础上，选择算法可测试所定假设中的癌基因模式之间显著的相互协同或对立关系。目前SELECT识别了365个SFE中表现协同（224）和相互排斥（407）的631个SFE。

因此，进化依赖在功能相关基因之间比不相关的基因之间一直更强，这个算法表明它们之间的功能相互作用。 重要的是，这一方法捕获了诸多先前没有任何关系的生物信息。同时该算法鉴定的大部分图案反映了多个组织中相同类型的功能依赖性。不仅如此SELECT还确定了与细胞途径和表型读数相关的几种癌症依赖性。详细内容因为文献中所枚举的例子甚多，此处不一一详述。 

为了SELECT验证的结果超越TCGA泛癌数据集，我们分析了两个额外的队列的基因组数据。 第一个队列包括由国际癌症基因组联盟（ICGC队列）收集的60种肿瘤类型的9,292个人类样品的全部外显子测序数据。 第二个队列包括在多个癌症医院中分析和治疗的19,966名患者的靶向测序和拷贝数数据。该分析预示了将SELECT与临床上目前产生的匹配分子和临床数据相结合的机会，旨在提炼致癌依赖性的综合图谱并评估其预后价值。

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分子分析作为临床常规的成功取决于将特定遗传异常与药物反应相匹配的能力。 然而，如果两个基因组改变不是彼此独立的，具有两个突变的肿瘤可能与仅具有一个突变的肿瘤对治疗反应不同。 因此，进化依赖的影响可能是双重的。 一方面，他们可以帮助确定可能对治疗有相似反应的患者群体。 或者，它们可能暴露由特定变更的共现所驱动的抵抗机制和/或脆弱性。SELECT识别癌症基因组变化之间的进化依赖性有助于预测耐药性并提出替代方案来改善癌症治疗方法。

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