CAR-T免疫细胞基因治疗产业调研报告(史上最全)
来源：陆家嘴医药代表
原标题：生物创新系列之七：CAR-T细胞治疗，血液肿瘤大放异彩
血液肿瘤治疗大放异彩。作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，CAR-T细胞治疗在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。目前全球CAR-T领先的几大巨头公司：诺华、Kite、Juno、Cellectis在靶点、共刺激区域、转染方式等方面设计各具特色，诺华CTL019即将成为全球首个上市的CAR-T产品。国内CAR-T治疗发展紧随美国，百花齐放，开展的CAR-T临床试验已近百项。 挑战与机遇并存。目前CAR-T治疗中仍存细胞因子释放综合症、神经毒性、脱靶效应等毒副作用。我们认为除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。避免肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性成为新型CAR设计的目标。不同于传统的药物，CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。此外CAR-T治疗目前还属于个性化治疗，未来上市后的商业化阶段自动化与智能化是大趋势。随着技术不断进步，我们相信CAR-T治疗也将逐渐走向成熟。 血液肿瘤国际市场空间达117亿美元，国内空间111亿人民币。我们按照淋巴瘤和白血病的分类，对每个亚型的市场空间进行了详细测算，认为CAR-T治疗全球范围内最大市场在DLBCL，而国内由于人种差异白血病空间更广阔，特别是AML在技术突破后（解决脱靶效应）有望成为最大市场。考虑到目前血液肿瘤一线化疗、干细胞移植等治疗方法下患者生存质量较差且复发率高，我们认为随着CAR-T技术不断成熟，未来有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。此外随着实体瘤技术的不断突破，未来CAR-T市场空间更是有望达数百亿美元级别。
我们认为尽管CAR-T细胞治疗目前在安全性、商业化、实体瘤治疗以及监管等方面仍存在较多挑战，但凭借突出的疗效CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中将具备乐观前景。建议关注复星凯特、药明巨诺、优卡迪、西比曼。随着诺华CTL019在7月12日通过FDA专家10:0一致推荐批准，r/r ALL即将成为CAR-T治疗的第一个获批适应症；8月9日Kite发布消息FDA决定不召开专家会，意味着Kite的CAR-T产品KTE-C19有望紧随诺华获批上市。国内CFDA较大可能跟随美国FDA步伐，将对CAR-T治疗出台更清晰完善的监管规定，国内CAR-T细胞治疗上市值得期待。
临床进展不及预期；监管政策风险。
CAR-T细胞治疗：血液肿瘤治疗大放异彩
肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。
CAR-T细胞治疗： 不受MHC分子限制，肿瘤识别和杀伤更高效 细胞免疫疗法主要指过继性细胞治疗（ACT），可分为非特异性和特异性，前者包括NK、CIK等，后者包括DC-CIK、TCR-T、CAR-T等。CAR-T疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy）全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T细胞，用基因工程的方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。 相比于TCR-T细胞治疗，CAR-T不需要识别MHC分子。由于CAR-T克服了MHC的限制性，可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。此外由于打破病人对于MHC的限制后，CAR改造的T细胞相对于天然T细胞表面受体TCR能识别更广泛的目标。 CAR-T细胞治疗具体来看主要分为5个步骤： 从癌症患者外周血中分离出T细胞 T细胞激活利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞 利用基因工程将能特意识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞 体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别 化疗清淋预处理 回输CAR-T细胞，观察疗效病严密监测不良反应。 三代CAR的区别。CAR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，其本质上是由不同蛋白功能结构域串联形成的膜蛋白。胞外区通常是分离自抗原特异性单克隆抗体的scFv片段，胞内是T细胞活化的分子，如CD3ζ、FcＲγ、CD28 或者41BB、FcＲγ。第一代CAR只有一个胞内信号组份，主要是CD3ζ或FcＲγ，T细胞可以被活化但无法增殖。第二代CAR具有两个胞内信号组份，包括一个共刺激分子，如CD28、41BB等。第三代CAR具有三个胞内信号域，包括两个串联的共刺激域CD28、41BB 或OX40和一个CD3ζ。目前研究表明三代CAR使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子，在小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力。 近年来，为解决二、三代CAR-T存在的脱靶等毒副作用以及进一步增强CAR-T的特异杀伤性等，科学家们在传统的三代CAR-T基础上，设计了更多新型的CAR-T结构。例如第四代CAR-T，也称为TRUCK细胞，可以在激活时分泌细胞因子，同时能够号召其他先天免疫细胞（巨噬细胞或者DC）攻击肿瘤细胞病调节肿瘤微环境。通过对CAR结构的进一步改造以及在T细胞上做更多的修改尝试，CAR-T技术正不断走向成熟。
CD19靶向的CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤的治疗中表现惊艳。在已有的CAR-T治疗中来看，靶向CD19的CAR-T细胞研究的最多也最成熟。全球范围来看，已有多项CD19靶向的二代CAR（CD28/CD3ζ）和三代CAR（CD28/CD3ζ/41BB）开展对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B-All（急性B淋巴细胞白血病）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等血液肿瘤的临床试验，且表现出优异的疗效。以r/r B-All为例，病人的完全应答率多为70~90%。2017年ASCO会议上，CAR-T用于r/r MM（多发性骨髓瘤）中也取得令人瞩目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR。CAR-T细胞治疗的出现，为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。 除靶向CD19外，越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗。美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤（FL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性B淋巴细胞白血病（B-All）等多项血液肿瘤的临床试验。其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。
CAR-T细胞治疗：乐观前景下挑战与机遇并存
安全性是焦点
致死性引发担忧。2017年3月，CAR-T治疗的领头羊之一Juno因临床试验中出现多例脑水肿病人死亡而正式宣布放弃CAR-T产品JCAR015的Ⅱ期临床研究。2017年5月Kite制药CAR-T疗法KTE-C19同样出现一例脑水肿患者死亡，对于已提出BLA申请的KTE-C19无疑会产生负面影响。因此除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。 目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS，Cytokine release syndrome）、神经毒性（Neurological toxicity）、脱靶效应（On-target/off-tumor recognition）、全身性过敏反应（Anaphylaxis）等。 ► 细胞因子释放综合症CRS： 是目前最常见的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用，同时也被认为是CAR-T细胞治疗在体内“发挥作用”的标志。大多数患者出现的轻度CRS副作用可通过标准辅助治疗（如类固醇）来缓解，也可使用依那西普或托珠单抗等来治疗某些特异性细胞因子升高。严重的CRS可导致病人死亡。 ► 神经毒性：包括意识混乱、失语症、反应迟钝、肌阵挛、癫痫等，在大多数案例中可逆转。严重时可引起脑水肿，导致病人死亡。 ► 脱靶效应On-target/off-tumor：理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤。严重时可导致病人死亡。
目前针对CAR-T的副作用主要处理方式： 药物免疫抑制：如上所述，对于CD19特异性CAR-T治疗最常见副作用CRS可用托珠单抗阻断IL-6R，这种手段已证明能立刻缓解发热、低血压等CRS症状。 皮质激素类药物（如地塞米松）也可作为缓解CRS的药物，但使用长期系统性糖皮质激素会削弱CAR-T细胞的持久性。 对细胞加入“自杀基因”修饰：考虑到CAR-T副作用的不可预知性，已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”（或“分子开关”）来做到可控凋亡，即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。例如单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。
正常情况下机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞，从而清除肿瘤细胞或控制其生长。但是在机体免疫选择压力下，肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性，逃避免疫监视，逐步建立起免疫抑制微环境，以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应。由于实体瘤中肿瘤微环境的存在，往往CAR-T细胞还未达到靶细胞初就已经失活。此外，由于实体瘤中缺乏特异性的TAA（肿瘤相关抗原）靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素，使得CAR-T在实体瘤的治疗过程中挑战重重。
新型CAR-T设计改造目标： 减少脱靶效应&增强疗效是核心 ► 避免肿瘤抑制和逃逸：针对实体瘤中肿瘤微环境等情况，目前已有多种针对T细胞改造的，目前尝试较多的一个方向是将CAR-T与免疫检查点抑制剂结合起来。例如，CAR-T与PD-1/PD-L1单抗联合用药或直接通过基因编辑敲除T细胞上的PD-1等方式。目前已很多研究组在尝试开发抗PD-1/PD-L1或CTLA4–CD80/CD86信号通路的CAR-T，此类增强T细胞对肿瘤免疫的防御力的改造方式被称作“Armored CAR”。未来的T细胞很可能会包含多种形式的免疫检查点阻断以增强疗效。 ► 增强输送能力：CAR-T细胞在目标位点的积累量对其临床效果至关重要，特别对于实体瘤来说，“归巢”是其治疗关键因素。除局部给药以外，通过一些增强T细胞运输能力的设计也有望达到此效果。其中细胞因子受体-配体结合作用是一种重要的机制，表达有细胞因子受体的CAR-T细胞进入肿瘤组织的能力能够得到增强。 ► 增强特异性：具有更强特异性的CAR-T细胞能在不影响疗效的同时防止脱靶毒性。目前已出现在传统CAR结构上进行多样化改造的新型CAR-T。包括1）双CAR双靶，例如CD19和CD20，做两个CAR用一个T细胞来表达；2）双靶点CAR，如将CD19/CD20融合起来，通过一个CAR传递下去，可以节省空间且提高敏感度；3）组合抗原，双靶只有同时识别抗原后才能激活细胞内启动原件；4）时间上双CAR，先识别肿瘤组织里的一个抗原，激活转录因子后再激活真正的CAR，有时差性的特异性等。
随着CAR-T技术产业化的逐步临近，在巨大潜在市场利益的驱动下，参与研究各方之间的专利争议也持续不断。2012年，CAR-T技术发明人宾夕法尼亚大学的Carl June博士与其合作者St. Jude儿童医院的Dario Campana博士终止合作协议。而随后诺华和Juno从两方分别获得专利许可，两家公司在近两年的诉讼后于2015年达成和解，诺华同意向Juno支付1,225万美元，及未来一定数额的里程碑费用和销售分成换取专利授权。 2016年底，Juno在与Kite的一项专利争夺中胜出，该专利涵盖CD28共刺激信号域CAR-T结构，这也意味着Kite有望在2017年获批的KTE-C19产品将受到Juno该专利的限制。Kite对USPTO（美国专利商标局）的审查裁决提出上诉。
不同于传统的药物，CAR-T细胞因其特殊的性质如何进行监管也成为一个难点。首先CAR-T细胞是活体细胞，因此受细胞治疗相关规定的管理；另一方面，因CAR-T均受基因工程改造，同样也属于基因治疗产品。 美国食品药品监督管理局（FDA）将CAR-T细胞治疗归为生物制剂类产品，由生物审评与研究中心（CBER）下属的细胞、组织和基因办公室（OCTGT）负责相关审评和管控。目前已有一系列指导文件出台，对CAR-T细胞的试验设计、生产质量控制等方面进行标准化管理。目前，FDA还计划建立CAR-T疗法中央数据库，以对其安全性和生产质量控制做出跨样本的全面评估和建议。目前已开始数据收集，预计未来3-6个月内得到初步数据分析结果。 与美国FDA不同，欧盟的EMA发布了专门的文件将基因改造后的细胞归类为“医疗产品”（Medical Products）。2016年12月中国国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》的通知，根据征求意见稿，细胞制品将按与药品一致的评审原则处理。我们认为随着未来美国FDA关于细胞治疗的具体监管细则的出台，中国CFDA较大可能会参考和借鉴美国细则.
目前CAR-T细胞在制备过程中遇到最大的问题是如何解决污染。目前为止，CAR-T治疗还属于个性化治疗，不存在大规模生产。病人在常规采血后，医药公司或者科研单位运用冷链技术来进行运输和批量生产，之后再返回医院。在整个过程中主要问题是防止污染。 未来自动化与智能化是大趋势。目前CAR-T制备及其成本较高，通常情况下制备一个病人的CAR-T细胞就需要2周左右，远远不能满足商业化需求。目前关于CAR-T的商业化生产具体规范仍未出台，在放大生产的过程中由原本的开放式/半开放式转为封闭式生产，缺少合格的自动化生产试剂等挑战下，如何实现商业化生产也成为未来CAR-T全面发展需要解决的问题。 诺华、Kite、Cellectis：新三巨头领跑国际CAR-T治疗 自宾夕法尼亚大学Carl H June教授发明CAR-T细胞治疗后，国际上已有多家生物技术公司开展了对CAR-T的进一步探索。最早进行CAR-T细胞治疗开发的三巨头为诺华、Kite Pharma以及Juno Therapeutics，最初对CAR-T的研究多集中在靶向CD19、治疗血液相关肿瘤。随着研究进一步深入，更多新靶点、新技术、新治疗领域的探索层出不穷，在取得令人振奋的临床试验疗效的同时，安全性也成为困扰CAR-T进步的一大难题。2017年初，因治疗患者出现多例脑水肿死亡，Juno不得不终止对其核心品种JTC015的开发，至此Juno掉出国际第一梯队。而专注于异体通用型CAR-T研发的Cellectis则取代Juno，成为全球领先的CAR-T治疗新三巨头之一。 主打产品CTL019即将成为第一个上市的CAR-T产品 诺华成立于1996年，是一家国际性制药及生物技术公司，由Ciba-Geigy和Sandoz合并而成，总部位于瑞士巴塞尔。其核心业务涉及各种专利药、非专利药、消费者保健、眼睛护理及动物保健等领域。2012年，诺华与CAR-T细胞治疗的领头羊-宾夕法尼亚大学合作，斥资2000万美元建立实验室开始了CAR-T的研发。 诺华目前在CAR-T治疗领域主打产品为CTL019（Tisagenlecleucel-T），具备良好的安全性和有效性。在r/r B-ALL（急性难治复发B淋巴细胞白血病）患者的治疗中表现出亮眼的结果，2015年的ASH会议上公布的Ⅱ期试验数据显示，完全缓解率达93%，一年生存率达79%。2017年3月，CTL019就r/r B-ALL的适应症向FDA提交BLA申请，并获得了优先审评资格，7月12日，诺华CTL019获FDA专家10:0全票一致推荐批准，诺华CTL019即将成为全第一个获批的CAR-T细胞治疗产品。除B-ALL外，CTL019针对DLBCL、NHL等适应症的多项临床试验也正进行中。 Kite Pharma： 针对NHL的KTE-C19已提交BLA申请，有望紧随CTL019上市 Kite 制药成立于2009年，是一家致力于新型肿瘤免疫治疗的生物制药公司，总部位于加州Santa Monica。Kite制药是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司，与美国国家癌症研究所（NCI）与NIH都建立了广泛的合作关系。Kite公司主要有CAR-T与TCR-T两个系列产品，均处于临床研发阶段。2016年Kite将主打产品KTE-C19的日本市场权利转让给第一三共，并在2017年初与复兴医药成立合资公司——复兴凯特生物。 2017年3月，Kite制药的领先产品KTE-C19已向FDA提交NHL的生物质制品许可（BLA）的滚动申请。2016年底时，KTE-C19已获得FDA作为难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）以及转化型滤泡细胞性淋巴瘤（TFL）的突破性治疗认定的授权。2017年1月，Kite公布了ZUMA-1关键临床试验积极性的试验结果，62例病人6个月的完全缓解率达39%。但值得注意的是，2017年5月，KTE-C19试验中出现一名患者因脑水肿死亡，对于BLA申请产生一定的负面影响。8月9日，Kite透露已得到FDA通知不会为其突破性疗法KTE-C19（axicabtagene ciloleucel）进行外部专家小组审评。我们认为此举意味着KTE-C19上市时间可能缩短，有望紧随诺华CTL019获批上市。 Juno：“火箭头坠落”，首推产品JCAR015被终止 Juno成立于2013年，是由Fred Hutchinson癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构合作成立的生物制药企业，总部位于美国华盛顿州西雅图。公司最初以CD19靶向的CAR-T产品有三个：JCAR014、JCAR015与JCAR017,主要针对血液肿瘤，原本进展最快、有希望成为Juno第一个上市的CAR-T产品JCAR015，因治疗过程中出现多名患者脑水肿死亡被FDA叫停， 2017年3月Juno正式宣布终止JCAR015的Ⅱ期临床试验。除血液肿瘤外，Juno还有多个产品针对实体瘤的治疗，如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等临床试验均已进入临床Ⅰ期。 因JTC015这一关键临床的失败，Juno进度已落后于竞争对手诺华与Kite。目前Juno进展最快的品种为JTCR016,该产品已开展针对急性髓性白血病、非小细胞肺癌、间皮瘤三个适应症的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2016年4月，药明康德与Juno合作成立上海药明巨诺生物科技有限公司，开展在国内的细胞免疫疗法。根据协议，药明康德和Juno公司将对药明巨诺拥有同等股权。药明巨诺实现发展里程碑后有权选择Juno产品线在中国进行开发和商业化。为此Juno公司将获取相应预付款或相当股权、里程款以及销售提成。 Cellectis： 基于基因编辑的新一代通用CAR-T，细胞治疗新方向 目前Cellectis已有2个产品进入临床Ⅰ期阶段，分别是UCART19与UCART123,二者主要用于血液肿瘤的治疗。2014年，Cellectis先后与施维雅（Servier）和辉瑞展开合作，联合开发通用型CAR-T。辉瑞将拥有美国地区的销售权，施维雅则负责全球其他地区的销售权。目前Cellectis已取代Juno，与诺华、Kite一起成为领跑全球CAR-T治疗的新“三巨头”。 国内CAR-T现状：紧跟美国，百花齐放 国内细胞免疫治疗的发展紧跟美国。2016年来自中国的CAR-T临床试验申请数量仅落后于美国，领先于欧洲、日本等传统强国。受2016年5月“魏泽西事件”影响，国家卫计委一度紧急叫停国内所有细胞免疫治疗的临床应用。2016年12月16日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》的通知，根据征求意见稿，细胞制品将按与药品一致的评审原则处理。随着监管力度的加大和门槛提高，国内具有技术储备的CAR-T研发企业有望迎来重大发展机遇。 疗法：启肿瘤治疗的新时代 国内多家企业正在进行CAR-T研发 目前国内已有多家企业CAR-T研发项目推进至临床阶段，进度领先的有优卡迪、西比曼、科济生物、博生吉等；除传统针对血液肿瘤的CAR-T细胞外，科济生物针对肝细胞癌的治疗、以及博生吉针对CAR-NK技术的开发也颇具特色。此外，复星医药与国际巨头Kite Pharma成立复兴凯特生物科技有限公司、药明康德与Juno合作成立药明巨诺（上海）有限公司，志在打造成中国领先的细胞治疗公司。 全国临床试验多中心。优卡迪（Unicar-Therapy）是全国资深而又低调的CAR-T细胞技术和产品研发的生物技术公司。自2015年由在美国有23年细胞免疫治疗经验的海归博士俞磊建立以来，已与全国各地多家优质三甲医院血液科建立临床合作关系，在苏医附一院、陕西省人民医院、中南大学湘雅三院和哈尔滨医科大学等多临床中心对超过200多例复发难治性白血病、复发难治性淋巴瘤和复发难治性多发性骨髓瘤的CAR-T疗法进行了多层次的临床研究。 研发产品线丰富，血液瘤到实体瘤多病种覆盖。公司研发了全球独特的可以降低CRS风险的sCAR-T技术 (safe CAR-T)，并开发了丰富的覆盖了最常见的血液肿瘤的sCAR-T产品管线，针对CAR-T疗法在急性难治复发性白血病、复发难治（非）霍奇金淋巴瘤和进展性多发性骨髓瘤的多个产品已经进入临床试验阶段，并显示出预期的临床结果；优卡迪公司在大量的CAR-T临床治疗血液肿瘤的科研基础上，同时也针对多种实体瘤进行研发，主要包括脑胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌等。截至2016年底，公司共申请发明专利23项，其中肿瘤靶向CAR-T相关专利19项，免疫抑制联合CAR-T相关专利4项。从公司目前有的临床实验数据来看，优卡迪公司的CAR-T 细胞产品的疗效与国际巨头相当，但毒副作用（严重CRS和中枢神经系统毒性）明显小于三大巨头所报道的临床试验结果。 西比曼（Cellular Biomedicine Group, NASDAQ: CBMG）成立于2009年，2014年在美国纳斯达克上市。公司目前创新研发分为干细胞治疗技术和免疫细胞治疗技术两大平台。2015年，西比曼与国内领先的CAR-T研究机构中国人民解放军总医院达成战略合作意向，共同发布多项临床研究成果。 科济生物（Carsgen Therapeutics）专注于开发CAR-T细胞针对于实体瘤的治疗，通过结合诸如IL-12的趋化因子受体或细胞因子，增加CAR-T细胞对实体瘤的杀伤效果并弥合先天/适应性免疫。公司将全世界首个针对肝细胞肝癌的CAR-T疗法推进至临床阶段，2016年公司获得3,000万美元融资。 博生吉（PersonGen）是由MD安德森研究中心海归博士团队归国创办的高科技生物公司。凭借其技术优势已成功构建多个CAR-T靶点，目前已知的有MUC1靶向CAR-T治疗实体瘤处于临床I期；另外，依托于其NK细胞扩增技术，也在开展CAR-NK治疗的临床试验工作。安科生物（300009）于2015年12月向博生吉增资2,000万元，获得其15%股权；随后又在2016年2月增资750万元，持股比例扩大至20%。 CAR-T全球血液肿瘤市场有望达117亿美元 目前CAR-T细胞治疗仍然集中在血液肿瘤治疗。考虑到CAR-T用于实体瘤的治疗进展较慢，且仍存在许多技术上的难题，短期上市可能性较小，本篇报告仅对CAR-T细胞治疗用于血液肿瘤的市场空间做出详细预测，主要考虑白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤三个适应症。此外，考虑到目前CAR-T已有的实验数据仍较短暂，对于治疗后长期复发率还未知，我们认为短期内CAR-T较难取代干细胞移植的地位，仍为现有其他方法治疗无效后的选择。 经我们测算，淋巴瘤仍是CAR-T治疗的主要战场，未来市场空间有望达59.0亿美元，白血病市场空间有望达35.9亿美元，多发性骨髓瘤市场空间有望达21.9亿美元，CAR-T细胞治疗在全球血液肿瘤市场空间合计达116.7亿美元（具体测算见下文）。考虑到目前血液肿瘤一线化疗、干细胞移植等治疗方法下患者生存质量较差且复发率高，我们认为随着CAR-T技术不断成熟，未来有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。此外随着实体瘤技术的不断突破，未来CAR-T技术有望打开数百亿美元级别市场空间。 淋巴瘤：CAR-T治疗最大的市场，全球市场有望达约59.0亿美元 美国每年新增淋巴瘤患者8.05万人，死亡2.12万人。从疾病分类来看，淋巴瘤通常分为两大类：霍奇金淋巴瘤（HL，约占10%）与非霍奇金淋巴瘤（NHL，约占90%），共计有70余种亚型。非霍奇金淋巴瘤（NHL）恶性程度更高。与HL相比，NHL病情进展更快，早期即有远隔转移甚至呈多中心发生。对于不同亚型的NHL临床上治疗方法各不相同，但多采用内科治疗、放疗、手术、以及因造血干细胞移植等在内的综合治疗，内科治疗包括化疗与生物靶向治疗。 全球市场有望达59.0亿美元。我们对NHL中几个主要的亚型：DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）、FL（滤泡性淋巴瘤）、CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、MZL（边缘区淋巴瘤）、MCL（套细胞淋巴瘤）进行了详细测算，认为CAR-T在各亚型的市场分别有望达到21.96亿美元（DLBCL）/10.78亿美元（FL）/15.80亿美元（CLL/SLL、MCL、MZL），CAR-T细胞治疗在全球非霍奇金淋巴瘤市场总共有望达59.01亿美元。详细测算见下文。 目前针对CAR-T的副作用主要处理方式： 基本假设： 美国每年新发非霍奇金淋巴瘤患者72240人，按照35%比例计算，DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）每年新发病人数为25284人； 目前DLBCL一线治疗方案为R-CHOP（即美罗华+CHOP化疗）取得不错的治疗效果，出现复发或者转移比例按照40%测算； r/r性患者中二线药物有效占比10%，自体/异体干细胞移植患者占比10%； 治疗费用为50万美元； 在悲观/中性/乐观情境下按照30%/40%/50%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在美国DLBCL市场空间有望达到11.53亿/15.37亿/19.22亿美元； 按照美国与全球其他地区销售占比7:3测算，全球DLBCL市场空间有望达16.5亿/22.0亿/27.5亿美元。 FL： 欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，全球市场空间约10.8亿美元 FL（滤泡性淋巴瘤）为欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL发生率的17.1%。早期的FL通常选择观察等待、免疫化疗或局部放疗。目前FL一线治疗方案与DLBCL类似，为美罗华（利妥昔单抗）+化疗，但联合化疗方案可有多种选择。对于复发、难治FL，通常采用二线解救化疗方案包括含氟达拉滨的联合化疗以及所有DLBCL的二线解救治疗方案。目前数据显示，应用美罗华治疗FL效果较好，低危/中危/高危患者的5年生存率分别为98%、88%和77%，5年无进展生存率分别为79%、51%和20%。我们认为，CAR-T细胞治疗在FL市场定位主要在3线，在悲观/中性/乐观情境下，渗透率按照60%/70%/80%测算，CAR-T细胞治疗在FL的全球市场空间为9.2亿/10.8亿/12.3亿美元。 CLL/SLL、MCL、MZL： CAR-T全球市场空间为15.8亿美元 CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）属惰性B细胞淋巴瘤，在美国占NHL的18.6%，每年新发病人13473人；MCL（套细胞淋巴瘤）占NHL的4.1%；美国CLL/SLL、MCL与MZL三者每年新发患者人数合计约2万人。除传统的化疗+美罗华方案外，近年来以BTK抑制剂（依鲁替尼Ibrutinib）为代表的新一代靶向药物在这三个适应症上取得不错的疗效。我们认为CAR-T细胞治疗在这三个适应症上的市场规模在悲观/中性/乐观的情景（渗透率30%/40%/50%）下，分别有望达11.9亿/15.8亿/19.8亿美元。 其他淋巴瘤：全球市场空间约10.5亿美元 除上述主要淋巴瘤外，还有约20%为其他较小亚型的NHL。全美每年新增患者1.2万人，按照约40%进展为复发、难治性淋巴瘤，保守估计按照CAR-T细胞治疗30%的渗透率计算，该部分全球市场规模约10.5亿美元。 免法：开启肿瘤治疗的新 白血病：全球市场有望达35.9亿美元 美国每年新增白血病患者62130人，死亡24500人。根据白血病的分化成熟程度和自然病程，可分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）发展迅速，自然病程仅几个月，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。慢性白血病（CL）多为成熟细胞，病程发展缓慢，自然病程通常为数年，包括慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型白血病。 靶向药物治疗慢性白血病已取得较大进步，CAR-T空间不大。CLL目前化疗+靶向治疗已取得不错效果，近年来以依鲁替尼、阿托珠单抗为代表的一线靶向药物和Idelalisib和Venetoclax为代表的二线靶向药物为CLL的治疗提供更多选择，患者中位生存时间可达10年。CML的治疗因伊马替尼（第一代TKI）的出现使患者8年无事生存期达81%，近年来尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼等新一代TKI的出现也使得一线治疗耐药后的病人取得更好疗效。我们认为，CAR-T细胞治疗在慢性白血病上并无大作为，主要市场在急性白血病。 ALL： CAR-T治疗效果最好的适应症，市场空间有望达15.5亿美元 ALL（急性淋巴细胞白血病）美国每年新增患者5970人，死亡1440人。ALL是CAR-T目前治疗效果最好的适应症，以r/r B-All为例，病人的完全应答率多为70~90%。目前大部分CAR-T公司的研发管线中ALL进度均处于前列，诺华CTL-019对于ALL的适应症已获得FDA专家会以10:0投票获得一致通过，ALL无疑会成为CAR-T第一个获批的适应症。我们按照悲观/中性/乐观情景，渗透率分别为70%/80%/90%计算，CAR-T在r/r ALL的市场空间有望达13.6亿/15.5亿/17.5亿美元。 AML： 发病人数最多，CAR-T脱靶问题解决仍需时间，未来空间约20.4亿美元 AML（急性髓系白血病）是美国发病率最高的白血病亚型。每年新增患者21380人，死亡10590人。多年来AML的治疗以化疗和干细胞移植为主，缺少靶向治疗药物。2017年4月，FDA批准诺华的Rydapt（Midostaurin）上市，与化疗联合使用治疗FLT3阳性的AML患者，该药是第一个获批用于AML的靶向药物。 目前CAR-T在AML上存在较高脱靶副作用，技术突破仍需时间。目前全球CAR-T用于AML治疗进度较靠前的有靶向CD123与CD33等，但因为该类靶点同样在正常造血干/祖细胞中低表达，CAR-T治疗仍存在较严重造血干细胞毒性。 AML上“on target off tumor”的问题仍待解决。我们预计CAR-T在AML上的进展要比ALL晚2~3年。按照悲观/中性/乐观情境下，CAR-T在AML上的渗透率分别为20%/30%/40%计算，全球市场空间分别有望达到13.6亿/20.4亿/27.2亿美元。 多发性骨髓瘤（MM）：全球市场有望达21.9亿美元 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增值型疾病，西方工业发达国家发病率约为4/10万。美国每年新增患者约1.3万人。目前多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈的血液肿瘤，主要治疗方式仍为药物治疗以及干细胞移植。2005年来那度胺的上市，显著延长了患者的PFS，但是3年OS延长并不显著（88.0%vs79.2%）。近年来，FDA批准了帕比司他（Farydak，nobinostat）、泊马度胺（pomalidomide）等多个药物用于r/r型MM的维持治疗，对患者的PFS有一定程度的延长。 2017年ASCO会议上，CAR-T用于r/r MM（多发性骨髓瘤）中取得令人瞩目的效果，94%（33/35）患者在CAR-T细胞输注后2个月内获得了VGPR，4个月后74%（14/19）患者达到sCR，为晚期MM患者带来了新希望。我们认为按照悲观/中性/乐观情境，CAR-T在MM上的渗透率分别为60%/70%/80%计算，全球市场空间分别有望达到18.8亿/21.9亿/25.1亿美元。 CAR-T国内血液肿瘤市场有望达111亿人民币 中国淋巴瘤与白血病亚型与欧美相比存在一定差异。 淋巴瘤亚型中我国PTCL明显高于欧美，FL则明显低于欧美。我国白血病中CLL不足5%，远远低于欧美~30%的比例，而急性白血病发病率更高、可选择的靶向药物更少也就意味着CAR-T 具备更大的市场空间。考虑到国内骨髓移植费用在35万左右，我们认为CAR-T在国内上市后定价30~40万可能性较大。我们认为CAR-T细胞在国内淋巴瘤市场空间有望达42.9亿人民币，白血病市场空间有望达56.4亿人民币，多发性骨髓瘤市场为11.5亿人民币，合计110.8亿人民币。与国际市场类似，我们认为随着技术不断成熟，未来国内CAR-T同样有望走向血液瘤的一线治疗，而实体瘤一旦突破，CAR-T技术更是有望开拓数百亿人民币市场空间。 淋巴瘤：未来国内市场空间有望达42.9亿人民币 淋巴瘤在我国恶性肿瘤发病率中排第八位。根据国家肿瘤中心2015年统计数据，我国每年新增淋巴瘤患者人数8.8万人，每年死亡人数6.8万人。从疾病分类来看，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，35%~50%）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL，15~22%）发病率高于欧美，而滤泡细胞淋巴瘤（FL）<10%远低于欧美，套细胞淋巴瘤（MCL，5~10%）略高于欧美。 基本假设： 1） 国内2015年新增淋巴瘤患者8.8万人，其中非霍奇金淋巴瘤占比90%；按照每年4%速度递增，2022年我国新增非霍奇金淋巴瘤患者10.4万人； 2） 非霍奇金淋巴瘤中DLBCL患者占为45%（35%~50%） 3） 目前国内DLBCL一线治疗方案与美国类似，为R-CHOP（即美罗华+CHOP化疗），出现复发或者转移比例按照40%测算； 4） r/r性患者中二线药物有效占比10%，自体/异体干细胞移植患者占比10%； 5） 治疗费用为35万人民币； 6） 在悲观/中性/乐观情境下按照30%/40%/50%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在国内DLBCL市场空间有望达到15.0亿/20.0亿/25.0亿人民币； 基本假设： 1） PTCL（外周T细胞淋巴瘤）在NHL中占比约22%，中国2022年新发病PTCL患者2.3万人； 2） ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）约占20%，其中ALK阳性患者占比60~85%，该部分患者预后较好； 3） 其他类型患者一线治疗后发展为r/r型占比按照40%测算； 4） r/r型患者中药物治疗有效患者占比约25%（目前HDAC类等二线治疗药物ORR多在20~30%）；干细胞移植患者占比10%； 5） 治疗费用为35万人民币； 6） 在悲观/中性/乐观情境下按照30%/40%/50%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在国内DLBCL市场空间有望达到6.8亿/8.4亿/10.1亿人民币； 除DLBCL与PTCL两个最大亚型外，其他淋巴瘤我国2022年新增患病人数3.4万人。按照约40%进展为复发、难治性（r/r）淋巴瘤，保守估计按照CAR-T细胞治疗30%的渗透率计算，该部分全球市场规模约14.5亿人民币。 白血病在我国恶性肿瘤发病率中排第九位。根据国家肿瘤中心2015年统计数据，我国每年新增白血病患者7.5万人，死亡人数5.3万人。由于环境污染等原因，我国每年新发病人数仍以5%的速度增长。男性发病率、死亡率分别是女性的1.29倍/1.34倍。白血病是儿童时期好发肿瘤，占14岁以下儿童组恶性肿瘤发病的1/3。 我国以病情凶险的急性白血病发病率最高，治疗仍以化疗为主。急性白血病发病率约为慢性的5.5倍，其中AML最多（约占整个白血病发病人数的45%），其次是ALL（占比约20%）、CML（约11%）。与欧美国家CLL的高发病率不同，我国CLL较少见，发病占比不足整个白血病的5%。对于AML的治疗以联合化疗为主，符合条件的尽早进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。ALL的治疗根据不同亚型治疗方法较多，但仍以化疗为基础，特定患者可联合采用CD20单抗（美罗华）或TKI治疗。 基本假设： 1） 我国2015年新增白血病患者7.5万人，其中约20%为ALL患者；按照每年5%增速，2022年新发病ALL患者为2.1万人； 2） ALL接受一线化疗后出现复发/进展的比例为70%； 3） Ph+ALL对于TKI靶向治疗效果较好，按照二线治疗有效患者比例35%测算； 4） Ph-ALL目前缺少靶向药物，仍以化疗维持，二线治疗有效比例远低于Ph+患者； 5） 治疗费用为35万人民币； 6） 目前ALL治疗效果最突出，在悲观/中性/乐观情境下按照70%/80%/90%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在国内DLBCL市场空间有望达到26.1亿/29.8亿/33.5亿人民币； 基本假设： 1） 我国2015年新增白血病患者7.5万人，其中约45%为AML患者；按照每年5%增速计算，2022年我国新增AML患者4.8万人； 2） ALL接受一线化疗后出现复发/进展的比例为70%； 3） AML目前缺乏靶向药物，一线化疗出现疾病进展后主要以干细胞移植为主； 4） 治疗费用为35万人民币； 5） CAR-T目前在AML上的进展相比于ALL较慢，且存在较严重的脱靶毒副作用，技术突破预仍需2-3年； 6）在悲观/中性/乐观情境下按照20%/30%/40%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在国内DLBCL市场空间有望达到17.8亿/26.6亿/35.5亿人民币； 我国MM发病率约为1/10万，每年新增患者1.3万人。治疗方式与美国类似，对于有症状的MM采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗；含干细胞移植及维持治疗；对于适合字体一直的患者尽量采用含新药的诱导治疗+干细胞移植。鉴于目前CAR-T在MM临床中取得的优异效果，我们认为在悲观/中性/乐观情境下按照60%/70%/80%渗透率测算，CAR-T细胞治疗在国内MM市场空间有望达到9.8亿/11.5亿/13.1亿人民币；
