Horae基因治疗中心主任：基因及其功能是生命的本源
目前所知的罕见病，已有数据显示80%以上是由遗传变异所导致。在研发客上一篇遇见罕见病的访谈中，国际罕见病组织主席Durhane Wong-Rieger博士曾预测：干细胞治疗和基因治疗最近都展示出技术方面的巨大突破，可能促成这些技术从临床试验迅速进入真实世界应用（延伸阅读：国际罕见病组织主席：最大机遇来自集聚各方的网络 | 遇见罕见病）。基因治疗技术上的突破，有望助力孤儿药开发。
专注基因治疗工作多年的高光坪教授，在其最新的研究中也证实了这一点：rAAV基因治疗在罕见遗传性神经退行性疾病海绵状脑白质营养不良症（Canavan病）患者身上的作用是有可能实现的。rAAV基因治疗在罕见病领域所取得的成果，也让不少罕见病患者看到希望的曙光。作为生物制药企业Voyager Therapeutics的创始人之一，高光坪教授近年来的研究致力于研发针对中枢神经系统疾病的rAAV基因治疗方案。
高光坪是美国麻省州立大学医学院教授，担任红瑞（Horae）基因治疗中心主任，共计发表期刊文章212篇，编辑出版专著5本，拥有121项专利，同时也是美国国立卫生研究院（NIH）及其他美国、国际研究机构的常委会成员，Human Gene Therapy主编。他将目光聚焦在腺病毒（AAV）相关分子机制的研究上，内容包括部分罕见病的rAAV基因治疗的临床前、转化医学及临床治疗研究。
高光坪
美国麻省州立大学医学院教授、Horae基因治疗中心主任
生物制药企业Voyager Therapeutics创始人之一
采访 | 戴佳凌
Dai.Jialing@PharmaDJ.com
问：您能跟我们分享您在即将举行的 ICORN 会上的主要演讲内容吗？
高光坪：我将首先简述基因治疗的基本原理、方法、发展历程及其在发展罕见病治疗手段中的特殊作用。然后我将用我从读博士研究生开始，坚持28年研发的一种治疗特殊的遗传性脑瘫的基因替代药物作为一个案例，展示罕见性遗传性疾病的基因治疗药物的研发过程：从致病性基因及其遗传变异的寻找开始，基因药物递送平台和方法的开发，罕见病动物模型的建立和研究，基因治疗药物的设计，优化及在动物疾病模型中临床前期的疗效评估，非人灵长类动物模型中安全评估，临床试验的设计，FDA 的审批，到最后病人的临床给药、安全及疗效的评估。然后我将以开发用腺相关病毒为平台递送CRISPR/CAS 9 引导等位基因交换作为治疗遗传性高酪胺酸血症的基因编辑药物的前期研发为例，展示体内基因编辑作为罕见病基因治疗药物研发中的一个新方向。
问：罕见病药物开发面临哪些挑战和机遇？中国与其他国家相比有什么不同？
高光坪：挑战方面，大多数罕见病由遗传变异导致且无药可治或有药难寻。同时，对某一特定病种而言，由于其罕见性，病人数量和销售市场小，而药物开发成本并不低于治疗常见病的药物，使得商业利润空间小，回报低，制药公司没有积极性进行开发。
机遇方面，随着基因测序和分析技术的飞跃发展，人类基因组学、转录谱组学、蛋白质组学、代谢组学等研究的深入，基因检测的简单化、常规化、商业化，罕见病的诊断鉴别水平和发现率增加，基因编辑技术的革命性突破所推动的罕见病动物模型的研发，这些都将有效促进罕见病分子机理的研究以及临床前药物研发的进展。若以全球罕见病市场作为药物开发的目标，其潜在的巨大临床需求将为制药公司提供巨大的市场空间。
在中国，这一机遇体现在人口基数大。罕见病患者的实际数量和药物市场都会明显增加，在这里，罕见病也许并不罕见，罕见病药的市场和利润空间也相应更大。因此罕见病药物在中国发展空间大。而中国面临的挑战也不少，比如检测诊断整体水平低、区域差异大，罕见病的社会宣传重视不足，政府政策倾斜支持力度弱，社会和医疗保险制度不健全，缺乏药价定位的标准和收费保障机制。同时，科研教育重视程度低，比如没有医学遗传学专科医生教育培训机制，国家对罕见病研究的经费支持不足；而从社会来看，社会捐赠支持科学研究、罕见病研究的意识、组织和风气没有形成气候；罕见病患者及家庭、患者协会的影响力不够；特别的，中国非常缺乏制药公司对罕见病药的投资研发。
问：中国在这个领域扮演什么样的角色？
高光坪：如上所述，中国的人口基数大，罕见病患者群体的基数大，罕见病药物的市场大，应该在全球罕见病的研究及药物的开发评估中起到重大作用。除了积极激励推动国内科研机构、制药企业在罕见病领域的研究和药物开发外，还应利用我们的病源和市场优势，推动与国外科研机构和制药公司的合作，来提高我们对罕见病检测、诊断的水平，加快我国罕见病药物的研发和临床评估，让中国患者和全球患者尽早尽快受益。
问：中国关注孤儿药领域的投资人并不多，这让孤儿药开发者缺乏资金支持。在美国有这样的现象吗？对于中国孤儿药开发企业您有何建议？
高光坪：美国风险投资人和制药公司对孤儿药开发热情较高。事实上很多大制药公司都建业了孤儿药研发的专门机构，很多风投创建的公司都是以孤儿药的研发为目标。中国相关企业可考虑以孤儿药为起点，加快建立与国外接轨的全新技术平台。有了孤儿药研发的成功经验后，再用同样的技术平台转入常见病新药的开发，提高药物研发的水平。
问：开发罕见病、孤儿药的思路与其他常见病用药有何不同？
高光坪：基因及其功能是生命的本源。罕见病多为遗传性疾病，由于基因功能的缺陷或变异造成细胞功能的缺失或细胞毒性。在新药的技术思路和技术平台的选择上，除了传统的小分子药物的设计、筛选、研发外，还应积极考虑从大分子药物的角度，从近年来发展突飞猛进的基因治疗、细胞治疗、蛋白及酶替代治疗等生物治疗的技术方向，发展孤儿药治本治源。
问：您有什么好的建议，能够既保证药企有动力开发孤儿药，同时又尽可能提高患者的可及性？政府、医疗保险、商业保险、患者组织等角色在其中都应当挥什么样的作用？
高光坪：政府和社会对罕见病应该不断提高关注和重视的程度，提高罕见病基因检测和诊断水平，加强对罕见病研究和药物开发的经费投入，建立可激励制药公司开发罕见病药物的法规和监管措施。应该促进和加强患者及其家属、组织协会及民间私人捐助基金在推动罕见病研究和药物研发方面的作用。另外随着中国经济的快速发展和经济实力增强，可以借鉴美国政府在推动罕见病药物研发上所采取的大额度奖励的所谓”儿童病优惠卷”（pediatric voucher)，一个成功的儿童孤儿药可达2-3亿美金的合法转让价值，这对制药公司和风投有相当的诱惑力。
问：您多年来对腺病毒（AAV）相关分子机制进行了深入研究，rAAV基因治疗在罕见病领域取得了哪些突破或成果？未来在孤儿药的研发上还有哪些可能？
高光坪：以rAAV作为递送平台的基因治疗药物在对不同遗传性疾病的治疗上是可通用的新型生物药研发平台。目前，在罕见病基因治疗中取得的突破领域有脂蛋白脂酶缺乏症、先天性失明、血友病、SMA等等。其中治疗脂蛋白脂酶缺乏症的rAAV药物已在2012年被欧盟批准上市，其它几个基因治疗药物可能很快将被FDA批准上市。rAAV 还可能很快在其它很多涉及中枢神经系统、心肌、骨骼肌、肝脏、眼睛等方面的遗传性罕见病的基因治疗中有突破性进展。
问：您曾在博士期间进行了罕见遗传性神经退行性疾病海绵状脑白质营养不良症（Canavan病，一种遗传性脑瘫）的相关研究，并对Canavan病等罕见病的rAAV基因治疗的临床前、转化医学及临床治疗研究，目前针对Canavan病的治疗方案探索到哪一个阶段，rAAV基因治疗在Canavan患者身上的作用是否有可能实现？
高光坪：通过FDA的审批，我们己在首位患儿上进行了“关怀性用药“（compassionate use or expanded excess)。初步结果显示，rAAV基因治疗在Canavan患者身上的作用是有可能实现的。
2017第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛（12th Annual ICORD Conference and 6th China Rare Disease Summit 2017）将于2017年9月7日-10日在北京JW万豪酒店隆重召开。
本次大会由国际罕见病与孤儿药大会（ICORD）、罕见病发展中心(Chinese Organization for Rare Disorders, CORD)、北京协和医院共同主办，主办方将邀请来自世界各地罕见病领域的专家学者、临床医生、医药企业、测序机构、政府部门、罕见病组织、患者家庭以及媒体朋友共同参与，预计与会人员将超过700人。届时全球目光都将聚焦中国，各利益相关方围绕“罕见病的全球挑战与中国角色”这一主题展开交流与合作。
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