蔡修宇教授：二代基因测序的机遇与挑战
医脉通导读
2017年7月7日-8日，2017年Best of Asco® Event in China在上海富悦大酒店召开。大会期间，来自中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授以“肿瘤精准治疗的机遇与挑战”为题，对二代基因测序（NGS）的最新进展做出了精彩解读，以下是详细内容。
首先，蔡教授首先介绍了什么是精准医疗。蔡教授比喻道，肿瘤的精准治疗就像吃一只“大闸蟹”一样。过去，由于手中的“武器”不先进，吃螃蟹时既很浪费，吃相又很难看。
在“武器”越来越多之后，我们就可以更好的“解剖”这只螃蟹，使患者更好地获益。
之后，蔡教授用一例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床病例引出了今天要讨论问题。该患者共接受了3种TKI、化疗、ALK抑制剂等多线治疗。而在该例多线治疗的晚期患者中，NGS的动态检测起到了重要作用。
蔡教授指出，随着NGS检测的蓬勃发展和普及，越来越多的临床医生都开始接触这一新兴的检测方法。于是在临床诊疗过程中，临床医生可能对送检NGS检测存在着如下的困惑：
第一，送不送？（准确性高吗？）
第二，送什么？（组织？血液？尿液？）
第三，谁要送？（哪些患者是合适的人群？）
第四，多高丰度的改变可以指导用药？
以下是蔡修宇教授的详细解答。
送不送？
在ASCO2016上汇报了入选了15000例晚期患者，目前为止ctDNA NGS检测最大临床样本的研究结果。
该研究将血液的ctDNA检测和TCGA数据库（组织检测）中的EGFR突变检测数据进行对比发现，两者的相关性为92%。
而应用血液ctDNA检测出获得性耐药相关基因T790M突变的检出率是组织学样本的8倍，具有较高的异质性。
所以，该研究指出，ctDNA可以确定肿瘤突变，是可用的Biomarker之一；ctDNA NGS检测可以指导获得性耐药患者的用药策略；血浆ctDNA检测肿瘤的频率和分布达到了预期标准。
并且该研究表明，50%以上的患者的基因改变是这些突变占所有ctDNA片段0.39%以下的条件下检测出的；而对于驱动基因突变的患者来说，只要其突变丰度大于0.06%，就可以指导临床诊疗。
所以，基因检测公司产品的精确度和敏感度也需要得到保证。
所以，该研究提示了血浆ctDNA检测具有四大优势：
第一，操作简单方便，创伤小；
第二，可以进行疾病的动态监测；
第三，对于转移灶及原发灶有肿瘤异质性的患者可以检测出更多潜在突变；
第四，可以更好的确认获得性耐药机制。
在ESMO上的报告也表明，在晚期结直肠癌中，血浆ctDNA检测KRAS突变的精确度敏感度也都在90%以上。
送什么？
去年ASCO上汇报了口服rociletinib后患者间与患者中获得性耐药机制异质性的相关研究。该研究表明，有46%的患者至少有2种以上耐药机制，具有高度的异质性。
而像服用EGFR TKIs导致的，复杂、异质性很强的获得性耐药的患者来说，是否一次组织学活检就可以代表患者当时基因改变的现状呢？这是值得深思的一个问题。
去年ASCO上也汇报了在既往接受rociletinib治疗患者中，尿液、血浆、肿瘤组织检测基因突变精确度与敏感度相关的TIGER-X研究结果。
其中，组织样本应用RT-PCR（n=540），血浆检测应用BEAMing检测（n=482），尿液（n=213）应用突变富集的NGS检测。
结果表明，以组织样本作为参考，血液样本的敏感度可达80.9%，尿液样本的检测敏感度可达81.1%。
应用三种样本得出的结论行相应治疗后，三组患者的客观缓解率（ORR）没有显著差异（组织、血浆、尿液分别为33.9%、32.1%和36.7%）。三组的无进展生存（PFS）也没有显著差异。
谁要送？
而在TIGER-X研究中M1b期（为第7版AJCC分期，包含第8版的M1b+M1c期）患者中的亚组分析结果表明，血浆中M1b期的患者较M1a期患者的敏感度要高30%以上。之前提到的大样本研究入组人群也均为进展期肿瘤患者。
当肿瘤患者转移越广泛的患者，血液ctDNA检测的敏感度要更高。在临床诊疗中，应尽量选择较晚期的病人做NGS检测。
今年ASCO的更新
今年ASCO上汇报的ProfiLER研究（LBA100）是二代基因测序领域中最重磅的研究之一。
该研究应用69个基因Panel，对2676名人群进行NGS检测后进行数据分析。
结果表明，这2676名患者的NGS检测结果表明，超过一半的患者具有可以指导接受至少一种靶向药物治疗的基因改变。而实际上，仅有7%的患者在真实世界中接受了靶向药物治疗。
而在真实世界中接受NGS检测的患者的3年总生存（OS）和5年OS均优于未接受NGS检测指导诊疗的患者。
小结
蔡修宇教授对临床医生这几大困惑做出了如下总结：
第一，送不送？答：建议送检，因为NGS的精确度和敏感度均较高；
第二，送什么？答：组织、血液和尿液之间应为互补关系，并不应成为矛盾；
第三，谁要送？答：对于多次进展、多重耐药、疾病晚期、需要观测动态变化、对未知罕见基因探索、临床研究、取不到组织时，均可以送检血浆ctDNA检测；
第四，多高丰度的改变有意义，能指导用药吗？答：根据患者不同情况、驱动基因还是非驱动基因改变、不同检测方法导致的差异，依据循证医学证据和临床诊治经验区别对待。
