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药物发展简史——从植物提取到基因技术的变迁

2017-09-07 13:10:26药理微课堂

来源于:药物源于草的博客

 

意大利生理学家F.Fontana (1720-1805)通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试,得出了天然药物都有其活性成分,选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。这一结论在1804年为德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所证实。

18世纪后期英国工业革命开始,不仅促进了工业生产也带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础,从植物药中不断提纯其活性成分,得到纯度较高的药物,如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。

 

受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说,现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展,第二次世界大战结束后出现了许多前所未有的药理新领域及新药,如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算,并促进了生物药学的发展。药效学方面逐渐向微观世界深入,阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。展望今后,药理学将针对疾病的根本原因,发展病因特异性药物治疗,那时将能进一步收到药到病除的效果。  
    基因药理学是一门新兴的科学,它是随着基因的发展,受体学说的发展而发展起来的学科,也算是一门边缘科学。在临床上常常可以发现,同样的药物和剂量,对A病人有效,对B病人无效,对C病人可能有副作用。而在药理学上,一般的报告是某种药物作用于某个受体,从而有某种药理作用,有某种治疗效果。这二者的差异,或者说病人之间的个体差异,需要由基因来解释,这就是基因药理学要解决的问题,基因药理学的基本观点是病人对同一药物的不同反应是由于他们之间不同的基因造成的。 
    基因药理学对今后药物的开发和临床应用是一场革命,从这里能派生出各种诊断剂,治疗药物,不同治疗剂量的规格,不同的剂型等。 
    首先,诊断剂生产商会开发更多的诊断剂试剂盒,用于诊断病人的基因情况。当然,目前,诊断剂只是于诊断疾病,但今后用于诊断基因的诊断剂一定会有更加广阔的广场。这类基因可以称为药物响应基因。

另一个商业机会是由基因的确定来进行药物目标市场的确定。它的临床意义是很大的。医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物,从而能使用最佳的剂量,既达到治疗的最好效果,又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被枪毙的化合物,用这一方法,说不定能起死回生,一个典型的例子是诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平,这旨第一个非典型性抗精神病药物,目前仍然是这一类中最有效的药物之一,但其应用由于它的副作用而受到限制,有1%的病人用药后,会产生致死的粒细胞缺乏症。故而,氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在,并有了基因试剂盒,则这1%的病人将不会用氯氮平,其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。 
    在药物开发阶段,用基因药理学可以加快临床开发的速度缩短临床开发的时间。在I基临床试验阶段,企业就可以积累药物响应基因,并用临床试验的结果进行核对,随着基因药理学技术的发展,到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合用本品,哪些不适应.从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义.如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了.这样可以及早决定是否加强开发力度,或停止开发.由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。 
    再一个可能就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能由于基因治疗: 
    药物响应基因可以分为3类:
    (1)与药物代谢有关的肝酶  如细胞色素P450(CYP酶),这类酶大家比较了解. 
    (2)与疾病有关的基因  也就是说,只有病人才有的基因,实际上,这类基因并不是发病时才有,其实,不时都在生长,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的. 
    (3)与疾病和代谢都无关的基因  其实就是个体的特殊基因,它们往往是遗传的居多,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类. 
    很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域,已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物,英国Sheffield大学的Geoff Trucker教授在过去20年一直已有此类酶,他认为不久的将来,医生就有可能先检查病人CYP遗传基因,再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关,虽然基过程很复杂,但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严惩者,往往是不康代谢者,药物在肝中没有代谢成不活性代谢物,直接进入血液,使药物的血浆浓度很高,引起低温、惊劂、肾衰等。 
    不但小的生物技术公司进入了该领域,越来越多的大型制药企业也宣布进入了该领域,从1997年7月起,先后有:亚培公司Genset公司签订4300万美元研究合同。史克公司和Incyte制药公司成立合资企业Diadexus,开发基因药理学诊断试剂盒,Genaissance公司从美国政府得到250万美元资助,有5个该领域的课题。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司,致力于基因药理学领域。Parke-Davis公司出900万美元,使用Genzyme Molecular Oncology公司的基因技术,也是用于该领域的,葛兰素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司开发新的基因药理学遗传试剂盒。Zeneca公司成立新的基因药理学试验中心。Millennium制药公司成立子公司Millennium 预测药物公司,基因药理学是2项技术平台之一。Eurona药品公司1998年2月用800万美元成立基因药理学模型系统和基因测试。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司,几乎完全致力于基因药理学技术。

 

 

1、医药与宗教之间的古老关系

• 《埃伯斯伯比书》描述了大量处方和配制方法(877种),提及了许多种植物药。

• 占卜术与占星术一起在巴比伦-亚述医药学中被用来预言或决定星座、 星宿对人的财富及命运影响的。

• 《希波克拉底全集》希波克拉底的4种体液学说: 多血质、抑郁质、粘液质和胆汁质。

• 迪奥斯克里德斯和盖伦迪奥斯克里德斯将药物按照生理作用分类,设想了一套相应的诊断体系,从而体现药物生理作用的有效性。是此后1500年间药草学家的主要理论来源。盖伦所著的四百余部著作中有83部流传至今。沿袭了体液病理学理论, 该理论统治着西方医学度过了整个中世纪。

• Rhazes写了第一部详细记述麻疹和水痘的论著。

• Avicenna《医药典》——大型医药百科全书

• Leech Book当地语言写成的西欧第一部医学论著。

• 希德嘉·逢·碧耿通过信仰和神秘论,用希波克拉底的4种体液学说将身体、灵魂、精神与饮食、药草、宝石的描述联系起来。

• 帕拉切尔苏斯现代药物学的奠基者和科学化学的先锋

• 罗勃·波义耳现代化学的创始者

• 托马斯西德纳姆的《医学观察》

 

2、基于现代药物概念的现代化学

• Antoine Augustin Lavoisier现代化学的奠基人,现代科学实验方法学之父。他的开创性工作为后来的制剂及药物的合成打下了基础。

• 物质的原子理论、化合容量理论

• 19世纪初叶,药物开始成为工业产品

• 可利用的医疗资源逐渐增长,药理学得到迅猛发展。

• 药物的合成开始通过工厂或生物技术制备( 发酵或基因技术) ,然后再合理设计进行实验室研究

• 实验室研究药物的新理念

• 药剂师与药物的生产脱离关系

• 19世纪的前半叶,药物的研究被称为“实物药学”

• 药理学

 

3、有机化学的诞生

• 煤、石油蒸馏技术的发明使新型化学药品的研究和开发得到了迅猛的发展

• 有机化学的诞生对化学药品工业的发展起了推波助澜的作用

• 19世纪40-60年代,碳衍生物化学逐渐发展起来

• 1825年,发现了苯

• 1831-1832年,发现氯仿。

• 1847年,氯仿被证明可作为麻醉药应用于临床

• 1856年,化学进入药物化学新纪元人类历史上第一个合成的煤焦油燃料——碱性木槿紫。 • 1886年,得到了N-乙酰苯胺(退热冰) 。

 

4、植物来源生物碱成分的提取

• 1815年-1820年,从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分

• 1803年,那可可;

• 1805年,吗啡;

• 1817年,吐根碱(吐根素, 依米丁);马钱子碱(士的宁);

• 1820年,奎宁。

• 陆续分离的生物碱类化合物番木鳖碱(1819年)、胡椒碱(1819年)、咖啡因(1819年)、 秋水仙碱(1820年)、毒芹碱(1826年)、 可待因 (1832年)、 阿托品(1833年)、罂粟碱(1848年)

 

 

5、水杨酸类和阿司匹林——第一个畅销药物

• 1876年,发现了水杨苷

• 1839年,分离得到了水杨醛,制备得到了水杨酸

• 水杨酸苯酯

• 乙酰水杨酸——阿司匹林:第一个畅销药物

 

6、第一个用于心脏病的药物

• 洋地黄叶

• 洋地黄苷

• 地高辛

• 硝酸甘油

• 亚硝酸异戊酯

 

7、抗高血压药

• 直至20世纪30年代和40年代,高血压的治疗方法均很少,临床上常见的有交感神经切除术、极低钠饮食、硫氰酸盐和热原疗法等

• 四乙铵、六甲双铵、肼曲嗪、利血平

• 血管紧张素转化酶的作用对高血压有着举足轻重的作用。

 

8、全身麻醉药和局部麻醉药

• 在临床外科手术中引入全身麻醉术是19世纪最伟大的治疗学革命之一

• 1776年发现了笑气(一氧化氮)

• 1846年乙醚用于手术过程的麻醉

• 1847年临床手术引入氯仿

• 1956年氟烷用于临床

• 注射麻醉法

• 肌肉松弛药

 

9、全身麻醉药和局部麻醉药

• 局部麻醉始于1884年的维也纳,使用可卡因

• 乙醚和氯乙烷

• 人工合成局部麻醉药

 

10、抗癫痫药

• 苯巴比妥(1912年)

• 溴化盐(1857年)

• 苯妥英(1938年)

• 1942年——抗癫痫药在现代精神药理学中应用的开端

• 20世纪60年代早期,卡马西平和丙戊酸及其衍生物应用于临床

• 目前: 非氨酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、硫加宾

 

11、消毒防腐药

• 1789年,Berthollet制备成功次氯酸钾

• 氯气

• 次氯酸钠、次氯酸钙

• Dakin溶液(0.5%次氯酸钠溶液)

• Milton溶液(1%次氯酸钠和16.5%氯化钠的溶液)

• 碘酊

• 碘仿

• 石炭酸

 

12、磺胺类抗菌药

• 染料工业——抗感染性疾病药物研究的突破性进展来源

• 约19世纪80年代,Paul Ehrlich发现活细胞可以吸收染料发现氨基苯胂酸钠( Atoxyl®) ,1910年7月胂凡纳明(Salvarsan®) 上市。

• Gerhardt Domagk与偶氮磺胺、百浪多息(prontosil ® )

• 磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺咪

 

13、抗生素

• 20世纪30年代——抗生素的诞生

• 短杆菌肽第一个临床使用的抗生素,人类从土壤细菌提取的第一个天然来源的抗菌药物

• Alexander Fleming与青霉素

• 1940年Selman Waksman分离和纯化出放线菌素

• 链霉素• 金霉素

 

14、抗艾滋病药

• AZT(叠氮胸苷)——第一个用于临 床AIDS病治疗的药物

• 制备有效疫苗或许是彻底消灭AIDS病的唯一有效途径

 

15、抗内分泌紊乱的药物

• 胰岛素

• 可的松

• 甾体类激素炔诺酮、乙诺酮、安体舒通、异炔诺酮-炔雌醇甲醚

 

16、抗精神病药

• 1928年发现了脑中第一个神经递质——乙酰胆碱

• 1948年碳酸锂应用于临床

• 1953年利血平成为抗高血压药中的第一个镇静药物应用于临床

• 异丙异烟肼——现代第一个临床应用的抗抑郁药

• 丙咪嗪——第一个三环类抗抑郁药

• 氟西汀

• 氯丙嗪

 

17、免疫抑制药

• 免疫抑制药的作用机制五种类型: 基因表达调控因子、烷化剂、嘌呤合成抑制剂、嘧啶合成抑制剂、激酶或磷酸化酶抑制剂

• 环孢霉素A

• 环磷酰胺、氮芥、烷化剂

• 免疫抑制药物将来在临床上最具前途的应用是它们在增加移植耐受性方面的应用。

 

18、癌症的化学疗法药物

• 许多抗癌药均是从植物中提取获得的苦茄、鬼臼属类植物、长春花、椭圆玫瑰树属植物、喜树、三尖杉属植物

• 紫杉醇和多西紫杉醇

• 人工合成的抗癌药氮芥类化合物(2,2’2’’-三氯三乙基胺)

• 抗代谢药物二氨基嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤

• 蒽环类抗癌药物柔红霉素(红比霉素)、阿霉素、表阿霉素

• 顺铂、卡铂

 

19、基因药物

• 基因科学研究的基石Joshua Lederberg对质粒的研究

• John F.Enders、Thomas  H.  Weller 和 Frederick  C. Robbins对病毒的培养研究

• Salvador Luria和Alfred  D.  Hershey对噬菌体作用的研究

• 蛋白质类药物生长激素、菌落刺激因子、红细胞生成素、组织纤维蛋白溶酶原激活因子、 抗血友病因子、干扰素等。

 

结语

 

现代药物化学越来越注重对小分子化合物与蛋白质分子之间相互作用的研究,而不是对用于编码这些蛋白质合成的基因研究。在人类基因谱的工作全部完成之后,许多医药相关的蛋白质也被识别出来,且它们将成为现代临床治疗的重要靶点。当然,人类基因图谱序列有助于科学家们完成蛋白质的简单和识别工作。已有迹象表明,蛋白质类药物可能是未来制药工业数据库中最重要的部分。结语由于基因药理学学科的茁壮成长,得以揭示了药物代谢酶系的多态性以及由此引起的药物作用个体差异,使得临床用药可以更加“个性化”。基因药理学可以通过研究人类在药物吸收、代谢和排泄方面的微小基因学差异,确立药物应用的最佳人群或人种。将来,如果化学能更大程度地整合到生物学研究中,将会使生物学研究迈上更为便捷的坦途。下一步,临床上寻求更为有效的治疗疾病的手段,极有可能集中于采用细胞特别是干细胞来修复或重建受损伤组织器官的组织工程方面的研究。