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好文分享｜来源微信公众号“癌度”

肺癌中的非小细胞肺腺癌是靶向治疗最为成熟的肺癌亚型，有很高的频率是EGFR基因突变，比较常见的是EGFR的19外显子缺失突变（以下简称19Del），21号外显子的L858R突变。这些突变可以使用第一代靶向药物易瑞沙、特罗凯。第三代靶向药物泰瑞沙等。通常使用一代靶向药物耐药之后，可能的耐药机制是T790M突变、MET基因扩增、组织学转化（向鳞癌和小细胞肺癌转化）、KRAS突变、PIK3CA突变等。如果是EGFR基因的T790M突变，则可以使用第三代靶向药物泰瑞沙。

今年有一篇文章研究发现，以上两种常见突变（19Del&L858），在使用第一代靶向药物之后，会产生不同的T790M概率。具体研究如下：

研究包含了224名患者，年龄在32岁至87岁，腺癌占比为92.9%。一代EGFR靶向药物耐药后检测发现，在19外显子缺失突变组，T790M突变的概率远大于L858R突变组。具体数据是：

1. EGFR基因19外显子缺失出现T790M的概率是50.4%，而L858R组出现T790M的概率是36.5%。

2. 研究者同时回顾了其他研究，在6项研究中分析了792名EGFR突变的患者（下图），其中473例的EGFR外显子缺失突变患者有258例产生了T790M（概率为54.5%），而319例EGFR基因L858R患者中的119例产生了T790M（概率为37.3%）。

两种主要的EGFR突变，除去T790M之外，其他的耐药突变上没有区别。

l MET基因扩增：19外显子缺失突变组是18.7%，L858R突变组是20%。

l 组织学变化：19外显子缺失突变组是5.1%，L858R突变组是3.6%。

l KRAS、PIK3CA或ALK融合：19外显子缺失突变组是5.8%，L858R突变组是6.1%。

大家了解，如果存在T790M突变，可以使用第三代EGFR的靶向药物泰瑞沙，相应的生存获益会更好一些。该研究的数据表明：

l 如果是T790M突变导致的耐药，患者的中位生存期OS为36个月，明显高于其他耐药组。

l MET基因扩增导致的耐药，患者的中位生存期OS为26.5个月。

l 如果是发生了组织学转化，转化为鳞癌或小细胞肺癌，患者的中位生存期OS为19.7个月。

l KRAS、PIK3CA或ALK融合导致的耐药，则患者的中位生存期OS为23个月。

l 未知机制导致的耐药，患者的中位总生存期OS为27个月。

由于EGFR基因19外显子组有更高的频率是T790M突变，所以其中位总生存期为33.3个月，而L858R突变组的中位总生存期是26.4个月。因此19缺失突变被称之为黄金突变，这可能主要是因为这个突变在耐药后，更高的频率是产生T790M，后续有靶向药物可以用。

至于为何产生这种差异，目前还不是很清楚，可能19缺失突变在分子结构上，被靶向药物抑制时，更容易产生T790M突变。而且有研究表明，在L858R和19缺失突变的癌细胞中，易瑞沙对19缺失突变的抑制效果更好。

“癌度”作者认为，L858R组的患者，在尝试泰瑞沙（AZD9291）无效时，一定不要过于苛求为何无效，因为相比黄金突变组，T790M突变导致的耐药原因可能就低一些，可以尽快分析清楚耐药原因，包含检测更多的基因突变、检查组织学是否变化等，选择最恰当的治疗措施，这才是最重要的。

参考文献：

E-E Ke, PhD, et al., A Higher Proportion of the EGFR T790M Mutation May Contribute to the Better Survival of Patients with Exon 19 Deletions Compared with Those with L858R，Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 9: 1368-1375

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