单基因遗传性高血压诊断思路
赖金胜 华中科技大学同济医学院附属同济医院 高血压（Hypertension）是指以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征。具体是指，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140mmHg和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90mmHg。根据血压升高的水平，又进一步将高血压分为1级、2级和3级。以往，高血压被认为是一种多基因遗传病，是由遗传因素、环境和生活习惯所共同导致的一类疾病。近年来，随着对疾病的认识加深，单基因遗传性高血压逐渐进入了人们的视野。单基因遗传性高血压是指由单个基因突变导致，且遗传方式符合孟德尔遗传定律的高血压病。本文将就常见的单基因遗传性高血压做一个简要的介绍。
1 Liddle综合征又称为假性醛固酮增多症，是一种常染色体显性遗传病，最早于1963年由Liddle所报道。它是因编码肾小管上皮细胞ENaC的基因SCNNIB或SCNN1G发生突变所导致。该突变使得肾小管上皮细胞顶膜上ENaC数量显著增加并处于持续激活状态，促进远端肾小管对钠离子及水分的重吸收，从而导致一系列的病理生理改变。该疾病以高血压、低钾血症以及血浆肾素－血管紧张素－醛固酮水平降低为主要临床表现。 2 Gordon综合征的主要表现是高血钾、高血氯、酸中毒以及低肾素性高血压，也称为家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性醛固酮减低症。它是一种常染色体显性遗传病，于1986年由Gordon所报道。已有研究证实，丝氨酸苏氨酸激酶（WNK）家族中的WNK1和WNK4突变是导致Gordon综合征的主要原因。WNK1和WNK4突变导致NCC和ENaC活性增加，并使远曲小管钠氯重吸收增加，容量负荷加重，并最终导致血压升高。 3 糖皮质激素可治性醛固酮增多症(Glucocorticoid remediable aldosteronism，GRA),为一种常染色体显性遗传病，也称为家族性高醛固酮血症I型。其发病机制是由于两条8号染色单体在减数分裂期基因重组时染色体发生不等交换后产生了嵌合基因，该嵌合基因不受血管紧张素II和血钾调控，而受ACTH的调控，在肾上腺皮质束状带合成具有醛固酮作用的蛋白。临床上常呈家族性，表现为盐敏感性高血压，血浆肾素水平明显受到抑制而醛固酮水平可明显升高或正常。治疗上，应用小剂量糖皮质激素联合醛固酮受体拮抗剂对血压控制效果较好。 4 类盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）是一种常染色体隐性遗传病，临床表现以低血钾、低肾素为特征的高血压。该病多见于儿童，但患儿盐皮质激素水平并不高。其遗传背景主要是由16号染色体上11－β羟化类固醇脱氢酶2(11－βHSD2)基因所导致。当该基因发生突变后，导致11－βHSD2活性显著减低或稳定性降低，并导致皮质醇不能有效转为皮质酮，而大量蓄积的皮质醇会占据远端肾小管的盐皮质激素受体，从而降低ENaC灭活并导致钠氯重吸收增加，出现类似醛固酮增多症状的表现，所以称为类盐皮质激素增多症。 5 先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH），是较常见的常染色体隐性遗传病，该病是由肾上腺皮质激素合成过程中限速酶缺陷所造成，常见的酶缺陷包括21羟化酶、11β－羟化酶、17α羟化酶等多种，而以高血压表现的主要是11β－羟化酶和17α羟化酶缺乏多见，分型分别是CAH IV型和CAH V型。它们分别是由CYP11B1和CYP17基因突变导致。限速酶功能缺失或活性下降，导致21－羟化类固醇激素累积，并激活盐皮质激素受体，进一步导致高血压。 6 另外，还有一些其他类型合并高血压的单基因遗传病，比如家族性糖皮质激素抵抗(familial glucocorticoid resistance，FGR)、家族性高醛固酮血症II型等。
目前，临床上高血压病患者日益增多，在临床中遇到符合以下几点的患者，需考虑为单基因遗传性高血压：1）发病年龄小于40岁，尤其是青少年；2）临床表现为难治性高血压；3）发病呈家族聚集性。对于疑诊患者，可行血钾、尿电解质、醛固酮肾素血管紧张素水平、类固醇激素检测等检查进行初步筛查，而最终确诊需依靠“金标准”－－－－基因检测。目前，基因检测技术已十分成熟。其中，华中科技大学同济医学院附属同济医院的转化医学中心已开展该项技术多年，并可以成熟的进行多种单基因遗传病高血压的遗传检测。
