Sangamo公司CEO：基因疗法领域真正的腾飞在于给药方式的创新
▎药明康德/报道
编者按：Sangamo公司是基因疗法领域的领导者。公司通过基因编辑的强大能力生产治疗性蛋白质，把开创性科学转化为对遗传疾病患者产生重大影响的新型基因疗法。领导Sangamo成为这个尖端的医药领域的是总裁兼首席执行官Sandy Macrae博士。
Macrae博士在药物开发方面具有丰富经验，包括在葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）担任多个管理角色，如新兴市场研究与开发部门的高级副总裁。在这个职位上，他帮助GSK创建了一支同类首个（first-of-its-kind）的团队，把研发策略，临床开发和监管资源带入新兴市场和亚太地区，从而扩大公司全球影响力。Macrae博士还曾担任GSK商业发展副总裁，负责领导神经病学，精神病学，心血管和代谢治疗领域的科学评估和业务发展项目。在职业生涯早期，他曾在史克必成（SmithKline Beecham）公司工作，负责神经病学和胃肠病学治疗领域的临床研究。
最近，药明康德公司采访了Macrae博士，一起听听他对Sangamo公司的临床方向和目标，以及对这一新的突破性疗法的未来看法。
本文是药明康德“基因编辑专家独家深度对话”系列的第4篇文章，其他文章详见：
George Church博士：基因编辑的下一个重大突破在哪里？
药明康德：Macrae博士，感谢您接受我们的专访。在您看来，哪些疾病最适合用基因编辑的手段来治疗？Sangamo公司如何在该领域的发展中发挥作用？
Sandy Macra博士：治疗性基因编辑是一种新的医学方法，我们预计将改变许多致残性遗传疾病的护理标准。基因组编辑技术，如Sangamo公司正在开发的锌指核酸酶（ZFN）技术，目前正在用于治疗由单一基因缺陷引起的单基因疾病的研究，这类疾病具有显著未满足的医疗需求。
除了基因组编辑之外，Sangamo公司的科学家已经开发了各种基因治疗领域的专业技术，包括基因疗法，基因调控和细胞治疗。通过我们的技术，我们也看到通过基因编辑的干细胞治疗如镰状细胞病和β地中海贫血的机会。神经退行性疾病也很有潜力。例如，在亨廷顿病中，我们可以使用锌指蛋白转录因子来特异性下调引起疾病的突变型亨廷顿基因的等位基因，同时保持亨廷顿基因的正常功能拷贝不变。
药明康德：Sangamo的技术平台有什么独特之处？
Sandy Macra博士：你可能还记得我们的科学家首次发表了在哺乳动物细胞，以及动物疾病模型中，使用ZFNs进行内源性基因编辑。大约在同一时间，可能更令人震惊的是，Sangamo科学家还发表了第一个高效率的TAL核酸酶（TALEN）架构，现在仍然在整个领域里使用。
由于锌指蛋白具有特异性和更大的靶向灵活性的临床优势，Sangamo的治疗开发项目也集中在锌指蛋白上，特别是针对ZFN和锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）进行靶向基因调控。如今的锌指蛋白质平台在性能和开发速度方面更加先进。我们可以靶向人类基因组中的任何碱基对，并且即使在非常高的靶向活性的下，仍然保证脱靶率降至检测限水平或者更低。更重要的是，使用临床输送条件和临床相关细胞类型，这些结果都能在临床上实现。
ZFN基因工程技术现在很快速和直接。通过我们现有的数千种锌指基序（motif）的目录，我们可以在10天内精确定位人类基因组中60％的位点。通过分子工程，中靶和脱靶性能分析的迭代过程，我们大约一个月内可以提供一对优化的高度特异性ZFN，可以靶向人类基因组中任何选定的碱基对，具有高水平的基因编辑效率并且没有可以检测的脱靶活动。
然而，Sangamo不仅仅是一家基因组编辑公司。我们还在细胞和基因治疗领域开发了一流的技术能力，使我们能够在任何给定适应症上提供最佳治疗方法，解决威胁生命的遗传性疾病。我们针对血友病A（SB-525）的主要基因疗法最近许可授权给了辉瑞，目前正在进行I / II期临床试验。
药明康德：您公司的方法和基因编辑领域的其他公司有什么不同？
Sandy Macrae博士：我们很高兴看到围绕CRISPR技术资源和投资。基因编辑是一个新的医学领域，其未来将由许多不同的基因编辑工具驱动，包括Sangamo的锌指核酸酶，CRISPR/Cas系统的许多变体，TALENs，以及尚未报道的其他新方法。
虽然CRISPR在实验室研究中取得了显著进步，但临床应用具有不同的要求。临床上正是ZFN具有明显独特优势的领域。我们可以将切割精准定位到基因组中任何选定的碱基对上，如果不是完全对准，也是它旁边相邻的碱基对。而相对应的，CRISPR是每10到30个碱基对对应一个切割位点。
药明康德：您能给我们分享一下Sangamo临床试验的最新进展吗？
Sandy Macrae博士：我们最近针对血友病B，MPS I（Hurler综合征）和MPS II（亨特综合症）的人群开始了三个体内基因组编辑临床试验 。这三种疾病都是由于基因突变导致蛋白质表达量不足或缺失。作为一次性静脉注射的基于ZFN的治疗剂，有望将编码缺失蛋白质的功能基因永久性地插入肝细胞的白蛋白基因中的特定位点。少量ZFN修饰的肝细胞中的新基因，就能为患者治疗后的人生产生和分泌所需的治疗性蛋白质。
▲2017年Sangamo开展的临床试验（图片来源：Sangamo官网）
这将标志着人类第一次将新基因准确插入到其自身细胞的基因组中。如果我们取得成功，将为下一个医学前沿打开大门，基因编辑是治愈许多其他疾病的可行方法。这是分子医学的尖端，我们有责任认真细心地进行研究开发，并且花时间确保患者的安全。
我们很兴奋的是，利用白蛋白启动子强大功能的这种蛋白质替代策略代表了一种易于扩展的方法来治疗蛋白质缺失引起的许多疾病。正如在这三个试验中一样，我们可以使用同一对ZFN来靶向白蛋白基因的相同位点，并且仅需要改变要插入该特定位点的治疗基因的有效载荷，就可以治疗不同的疾病。
药明康德：能给我们介绍一下全球合作伙伴如何加强您公司的研发管线吗？
Sandy Macrae博士：我们的管线专注于罕见的遗传疾病，进展最快的是关于血友病A，血友病B，MPS I和MPS II的几项主要的临床计划。接下来，是申请IND的项目，包括法布里病的基因疗法，以及β地中海贫血和镰状细胞病的自体干细胞疗法。此外，我们还在CNS疾病和肿瘤学方面开展临床前研究。
▲Sangamo具有丰富的研发管线（图片来源：Sangamo官网）
我们专注于从几百到几千名患者的适应症。对于需要大型临床试验和重大投资、患者数量较多的适应症，我们将与合适的公司合作开发新药。在肿瘤学中，我们有能力编辑T细胞，这可能是同种异体T细胞治疗的有趣方法。在中枢神经系统（CNS）中，我们有锌指蛋白转录因子（ZFP-TFs），可以抑制与阿兹海默病和其他tau蛋白相关疾病的tau基因的表达。临床前动物数据表明，ZFP-TF可能通过显著减少大脑几个区域中所有形式的tau蛋白来控制阿兹海默病或痴呆过程。与其他具有强大研究能力的公司类似，我们的技术平台也向合作伙伴开放，如果他们对特定的疾病领域感兴趣的话。
我们最近签署了基因治疗领域最大的一项协议，把血友病A的几项基因疗法许可授权给辉瑞公司，交易金额是7000万美元的前期款，以及4.75亿美元的里程碑式支付以及特许权使用费。我们与Bioverativ公司进行深入合作，通过使用我们在干细胞中的基因组编辑能力，重新激活胎儿血红蛋白来开发β地中海贫血和镰状细胞病的细胞疗法。我们还与Shire公司合作开发亨廷顿病疗法，使用我们的ZFP-TF选择性下调亨廷顿等位突变基因。
药明康德：那您怎么看待基因编辑技术在未来5年的发展？
Sandy Macrae博士：我们将在临床试验中进一步了解基因组编辑的治疗潜力，以及临床应用的要求和风险。然而，基因组医学领域真正腾飞在于药物输送的创新。目前，我们使用AAV，它对某些器官具有强烈靶向性，如肝脏。解决其他器官的给药机制，将会使基因编辑能够应用于其他疾病领域。我们正处于一个尖端，拥有可以进入中枢神经系统的新载体，所以像Sangamo这样的公司可以调节tau蛋白表达。囊性纤维化是另一种易于用基因编辑治疗的疾病，但还有待解决的问题是把药物通过粘液输送到肺部，然后传送到干细胞。目前的研究几种在药物输送，你怎么把编辑技术用到正确的组织中。
当我们可以将锌指蛋白递送到肝脏以外的组织的那一刻，基因组编辑的治疗潜力大大增加。我们正在研究新型AAV血清型，还可以对脂质纳米粒子进行改进，从而可以改善安全性，并能重复给药。
药明康德：基因编辑领域的定价会是什么样的？
Sandy Macrae博士：这是一种变革性的技术和实践性的医学方式，我们应该把重点放在创造这些疗法以解决真正未满足的医疗需求，而不要暂时关注支付细节。如果我们能成功地创造有价值的新药，我相信资金将自然而来。
以血友病为例。单靠因子疗法，终身经济负担大约是600万美元，不包括住院，拜访医生或误工的时间成本。长期基因疗法是一次性注射的治疗方式，或者通过基因组编辑实现永久性解决方案，将会给患者带来明显的益处。
商业化模式最终将需要解决，一旦我们越过屏障，医疗界将会找到解决方案。在这一点上，这也意味着社会需要仔细评价能够一次性治愈的药物和定期终身服用的药物。
药明康德：如何让患者了解基因编辑疗法对健康的影响，您在这方面遇到的主要挑战是什么？
Sandy Macrae博士：作为医生，我对患者及其家属负责，以确保他们了解基因治疗的作用方式和风险。这涉及像Sangamo这样的公司需要做很多工作，而不仅仅是教育大众。我们需要证明体内基因组编辑治疗是安全，有效的，并且已经对“未知的未知”进行了详尽的研究。患者及患者组织参与这一过程至关重要。粘多糖贮积症（MPS）患者群体尤其渴望看到基因组编辑的进展，并热衷于参与讨论，觉得何人以及何时应该使用这种治疗方法。
然而，患者和临床医生应该了解到基因编辑不像典型的处方药那么简单。基因编辑在一个护理过程中增加了新的决策复杂度，因此需要更仔细地考量和规划。虽然大家对这个领域的发展很有兴趣，但正如我们也必须保持敏感，并记住这是一种全新的治疗方式。我们要长远看待，在关注疗效之外，确保患者的安全。
