解码生命 守护健康

人体对酒精的吸收不需要特殊的过程，因为酒精/乙醇的化学性质使得它能够自由的穿过人体的各层屏障，直接进入细胞内部。遗憾的是，细胞不但不能直接利用乙醇，相反它们还会破坏细胞的各种结构。因此，对于大摇大摆进来的乙醇，身体的首要机制是利用一套生物化学过程进行“解毒”——也就是酒精代谢的主要内容。

酒精代谢

从结构上说，酒精代谢主要发生在肝脏，大脑、胃、胰腺等器官也参与一部分的酒精代谢。从生物化学过程上说，解毒过程包括乙醇-乙醛-乙酸的2步氧化过程。

肝脏中，第一步有3种实现途径，最重要的是乙醇脱氢酶（ADH），微粒体中的细胞色素P450E1和过氧化物酶体中的催化酶起到一些旁支的作用。第二步全部依赖于乙醛脱氢酶（ALDH）。

乙醇脱氢酶（ADH）有很10种不同类型，表达于身体的不同部位。这些不同的类型的乙醇脱氢酶（ADH）对乙醇的“敏感”程度也不同。例如，胃处于饮入酒精大量集中的前哨，这里大量表达的一种乙醇脱氢酶（ADH1C），善于处理高浓度的乙醇，但是也就意味着这种乙醇脱氢酶开始工作的“门槛”比较高（Km=1），对低浓度的乙醇作用不强。相比之下，表达于肝脏的乙醇脱氢酶（ADH1B*2）就有耐心得多，是全身最细致（Km=0.05）的乙醇脱氢酶。

乙醛脱氢酶（ALDH）的种类要少很多，人体只有2种：ALDH1和ALDH2。ALDH1全身各处都有表达，但是这种酶催化活性相对较弱，相比之下，主要表达于胃和肝脏的ALDH2要强悍得多。

危险的中间体

对于普通人群而言，甲醛的知名度要远远大于乙醛。不管是家庭装修还是办公室装修，甲醛都深受大家关注。甲醛与装修材料的关系，跟甲醛与健康的关系在化学性质上是相通的：低级醛的化学活泼性，能够与众多基团发生化学反应，形成一团乱麻的“交联”能力——复合木板的粘合剂，生物标本的防腐剂（福尔马林）。甲醛的这种“僵尸化”能力与鲜活的生命格格不入，因此极具危害！乙醛作为甲醛的同系兄弟，虽然多了一个C，导致四处“发光发热”的活性有所下降，但是仍然为生命所不能承受。

前不久，发表在顶级科学杂志上的一篇文章表明，如果将小鼠的ALDH2人为完全消除，血液细胞内的染色体会因为发生“交联”而断裂。这种染色体的不稳定性变化是一种危险的信号！

那么，为什么绝大多数人而言，饮酒为什么并没有如此严重的急性后果呢？

在正常的生物化学途径中，由于ALDH2的强大催化能力，能够迅速将ADH催化产生的乙醛氧化为乙酸，积累的乙醛非常少。
 

核心关注

人人如此么？
 

不同人之间存在着大量遗传差异，在乙醇代谢途径中也是如此。

通过群体遗传学调查，乙醇代谢主要途径中的ADH1B存在3种明显的变异体，ALDH2存在2种变异体。对于东亚人而言，主要的变异体是ADH1B*1（标准）、ADH1B*2（快速）和ALDH2*1（标准）和ALDH2*2（失活）。现在市面上的酒精代谢能力基因检测主要也就包括这2个基因的4种类型。

2个原因使得ALDH2的2种变异体成为核心关注：
 

• ALDH2是最主要的乙醛脱氢酶，身体没有其他代谢途径。

• ALDH2的2种变异体中，ALDH2*2是完全失活型突变，并且由于ALDH2的酶学特征，ALDH2*2对ALDH2*1几乎是完全显性的（对于二倍体的人，只要一个拷贝的ALDH2是失活型，另一个即便是正常的，ALDH2的整体活性也几乎没有）。

   

对于ALDH2活性低的个体，由于乙醛积累，会很快出现面红耳赤，心跳加速，头晕恶心等等醉酒表现。碰巧的是，ALDH2*2在亚洲人中出现的频率非常高。
 

正如上文提到，乙醛积累的长期危害绝对不限于难受的醉酒，乙醛代谢能力差与上呼吸消化道癌症具有显著的相关性，例如口腔、咽、喉、食道癌症，这与乙醛导致的染色体不稳性有关。

如果检测结果发现ALDH2*2存在，受试者酒精代谢能力非常差，应该极力避免任何形式的酒精接触！

演绎空间

普通，非常差？只有2种答案么？

是的，如果没有演绎。

上文提到，在东亚人中，从乙醇脱氢酶ADH1B有正常和快速两种基因型。这种差异会影响个体的酒精代谢能力么？

可能会！但是，从基因型无法预测！~

由于乙醇到乙醛的过程并非一根独木桥，身体有多条能够将乙醇反应为乙醛的途径，例如细胞色素氧化酶系统和催化酶。不同途径之间可能存在此消彼长的相对关系，即便不同变异体的酶学性质可以通过生物化学方法准确的衡量（例如，ADH1B*2/*3比*1快875/750倍；ADH1C*2只有ADH1C*1的44.4%），但是这些生化性质很难回归到个体能力。或者说，这部分的基因型不能很好的解释表型差异。
 

在这种背景下，ADH1B*2的生化活性对酒精代谢第一步的预测能力就变得很弱，身体其他途径的相对强度，以及个体生理特征差异（体重等），均会模糊化生化能力的差异，或者说，变得不可预测。

但是，有些人还是喜欢用简单的大于小于关系来掰扯这种关系。可以牢记的是，不管第一步如何，只要乙醛脱氢酶ALDH2失活，酒精代谢能力就非常非常弱。

一种最容易想象的局面是，第一步快了，第二步没有变化，那么乙醛肯定会积累！？

一定如此么？对于两步连续化学反应而言，

乙醇→乙醛→乙酸

乙醛浓度峰值

[乙醛]max=[乙醇]初始×（k1/k2）^（K2/（K2-K1））

仅凭K1的增加，无法判断中间产物乙醛的最高值是否增加。

有研究表明，ADH的遗传差异与个体的酒精代谢能力无关。对于ALDH2正常的个体，多种酒精剂量摄入情况下， 体内乙醛浓度峰值在ADH1B的*1型和*2型之间没有明显区别。

风险评估 V.S 喝酒大赛

酒精，以及饮酒形成的体内乙醛，是明确的I类致癌物！

任何组织和科学团体，都不会建议/暗示饮酒。

任何本着科学精神和伦理要求的遗传筛查，都是为了提示风险。

一无所知 OR 果真如此？

在一项内部测试中，我惊奇的发现，在自愿参与检测的人群中，ALDH2*2（失活型）的比例远远高于千人基因组计划中测到的东亚人发生频率！何以至此？

我调查发现，这些测试过ALDH2失活个体，他们对检测结果多少并不意外。“不能喝"对他们而言，几乎完全是生理反应的真实反馈。

流行病学调查发现，酗酒群体中也鲜有ALDH2*2（失活型）个体。都说小酌怡情，但是由于ALDH2失活，即便是少饮，对失活者而言，快速积累的乙醛会迅速导致醉酒的不适反应，小酌就会大醉，酒精几乎不会有任何愉悦感。

解酒药双硫仑正是通过抑制体内ALDH2的活性，通过这种不适反应来抑制继续喝酒的欲望。

目前，遗传学上的酒精代谢能力测试，只能通过ALDH2的基因型反应个体的酒精代谢能力。但是ALDH2的这两种基因型对应的表型又是如此容易被个体直接感知，那么，测之为何？