谈谈AAV在肿瘤、癌症基因治疗中的应用（第一期）

2017-05-29 08:41:21基因疗法最前沿

半个世纪以前，肿瘤、癌症对中国人来说还是一个陌生的词汇。但短短五十年，癌症已成为和人们关系最为密切的疾病之一，发病率和死亡率都位居“前三甲”。

由国家癌症中心主任赫捷院士牵头完成的《2015年中国癌症统计》预计，中国2015年新增约429.2万癌症病例，癌症死亡病例或超过281.4万。也就是说，平均每天有近1.2万人被确诊患癌症，7000多人因患癌死亡。

上期我们分享了一篇文章：（多篇文章详细解读如何利用基因疗法来攻克癌症），想必大家对基因疗法攻克肿瘤癌症的方法初步了解了；这期我们谈谈目前安全性最高的腺相关病毒AAV又是如何攻克肿瘤癌症的。

肿瘤的发病机制非常复杂。肿瘤发生过程中，抑癌基因失活，与肿瘤相关的信号通路被激活，与肿瘤相关的细胞因子大量表达，从而使血管增生，细胞增殖和迁移。在肿瘤的基因治疗方面，现在研究人员根据肿瘤发生的机制，可经由许多途径来进行治疗。目前，通过rAAV(重组）载体治疗肿瘤的主要策略有：抗肿瘤血管生成、引入自杀基因、抑癌基因、人细胞因子基因及肿瘤相关药物基因，增强抗肿瘤免疫，RNA干扰、基因编辑以及联合治疗。

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1、rAAV(重组腺相关病毒）介导的抗肿瘤血管生成

肿瘤的发生、发展与迁移过程都依赖于肿瘤新生血管的形成，寻找抑制肿瘤血管生成的药物和治疗方法已成为主要研究方向之一。通过rAAV将抑制肿瘤血管生成的因子（如血管抑制素、血管内皮抑制素等）导入模型鼠内，可以发现相应肿瘤部位会检测到抑制因子大量表达，肿瘤块周围血管明显减少，体积变小，模型鼠存活率明显提高。

2、rAAV(重组腺相关病毒）介导的自杀基因治疗

引入自杀基因是一种非常有前景的基因治疗方法，它表达的酶可以将无毒的药物原型转化成有细胞毒性的药物，常用的有单纯疱疹胸苷激酶（HSV-tk）（如今年5月1日劳动节这天，《自然生物技术》杂志，匹兹堡大学医学院的研究人员利用CRISPR-Cas9将癌细胞中具有特异性的“融合基因”中的特殊序列替换为“自杀基因”，让肿瘤“自爆”，成功缩小了肝癌和前列腺癌小鼠模型的肿瘤，显著提高了患癌小鼠的生存率---详细了解咨询小编）和大肠杆菌胞嘧啶脱氨基酶（CD），而且自杀基因治疗恶性肿瘤中最显著的特点是旁观者效应。

陈迁等将四环素基因表达调控系统（Tet-on）与HSV-tk构建于同一载体中，与辅助质粒共转染293细胞，得到Tet-on调控的HSV-tk rAAV。利用 rAAV载体介导的HSV-tk 基因，肿瘤内注射，给予前体药物GCV，HSV-tk 感染入细胞后，可以将无毒的药物前体磷酸化，在其他激酶的作用下进一步磷酸化，最后成为dGTP的竞争性抑制物，来抑制DNA的合成。

3、rAAV(重组腺相关病毒）介导的抗体药物和干扰素

由于单抗的高度特异性和对肿瘤的靶点亲和性，单抗药物在肿瘤的治疗中显示出巨大潜力，目前已有许多单抗药物投入市场，但这类药物的生产纯化过程麻烦，而且肿瘤患者对药物的需求往往供不应求。通过AAV载体将单抗基因导入体内，类似于前文提到的基因疫苗，使其在体内直接生产抗体对肿瘤进行治疗。人源化抗体Bev可阻断VEGF与内皮细胞受体的结合，来抑制肿瘤血管的生成，将rAAV/Bev导入体内，可表达大量的单抗来抑制肿瘤的成长。