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NTRK1/2/3

星期一

2017年5月8日

NTRK1/2/3通过基因融合、重排等多种变异形式调控肿瘤细胞的增殖、生长，针对NTRK1/2/3的靶向治疗将是未来肿瘤药物研发的重要方向。

每 周 基 因
 

基因简介

NTRK1/2/3其基因编码的蛋白均属于神经营养受体酪氨酸激酶家族的成员，命名分别为原肌球蛋白受体激酶A（TRKA）、原肌球蛋白受体激酶B（TRKB）及原肌球蛋白受体激酶C（TRKC）。编码后的激酶是一个膜结合受体，通过结合神经营养因子，使自身及MAPK通路成员磷酸化。其中NTRK1基因参与PI3K/Akt以及MAPK信号通路，其突变与先天性无痛无汗症、精神发育迟滞以及癌症有关；NTRK2参与G蛋白偶联受体(GPCR)以及MAPK信号通路，其突变与肥胖与情绪障碍有关；而NTRK3相关的通路是滑膜成纤维细胞的凋亡通路和GPCR通路，其突变与髓母细胞瘤、维肉瘤、分泌型乳腺癌等癌症相关。

基因和肿瘤的关系

肿瘤中NTRK1常见的变异形式是基因融合，曾在结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肺癌、胆管癌等肿瘤中发现。NTRK1基因融合主要发生在它的激酶结构域，可导致NTRK1激酶的持续激活。NTRK2基因重排在成胶质细胞瘤、肺腺癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤中发现。NTRK3最常见的变异形式是基因融合/重排，在分泌型乳腺癌、甲状腺癌、肝细胞癌，成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤中发现。ETV6–NTRK3融合是NTRK3基因常见的融合形式，在纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌、急性髓细胞白血病和胃肠质间质瘤中都有发现。NTRK3基因体细胞失活突变与肿瘤发生相关，在结直肠癌以及胰腺癌中都发现了失活变异报道。结直肠癌中NTRK3甲基化导致表达受抑制，也表明NTRK3也可以作为抑癌基因发挥作用。

基因和肿瘤的治疗

临床前移植瘤模型证实，肺癌中发现MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1融合，将转染了MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1的小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3注射入裸鼠皮下，可导致肿瘤产生 ，使用NTRK1抑制剂可抑制NTRK1的磷酸化及肿瘤细胞增殖。对于靶向治疗NTRK1及其融合蛋白的相关抗肿瘤药物目前仍在研发阶段，尚未得到FDA生产批准。但最近临床研究发现，个别携带NTRK1融合基因变异的肿瘤患者使用克唑替尼后，肿瘤病征可出现一定缓解；1例携带LMNA-NTRK1基因融合的先天性纤维肉瘤婴幼儿患者接受克唑替尼治疗后病灶几乎完全消失，持续时间超过8个月；1例携带MPRIP-NTRK1基因重排的肺癌患者使用克唑替尼治疗后获得了3个月的小幅影像学缓解和肿瘤标记物下降。

Entrectinib、LOXO-101是目前在研的多激酶小分子抑制剂，能够选择性抑制酪氨酸激酶NTRK1/2 /3。1例发生LMNA-NTRK1重排的转移性结肠癌患者接受Entrectinib治疗产生明显的响应，但随后出现耐药；来源于该患者肿瘤组织的异种移植瘤动物模型显示，NTRK1催化结构域点突变G595R和G667C驱动产生了Entrectinib的获得性耐药。乳腺分泌性癌（MASC）ETV6-NTRK3融合患者，对Entrectinib敏感，随后产生NTRK3 G623R突变导致获得性耐药；结构模型预测和细胞实验提示，G623R突变可能在空间上干扰NTRK3和药物结合，并降低细胞对药物的敏感性。

内容来源：《OrigiMed 基因日历》（见下图）

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