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基因“遥控”是什么?与癌症有关?癌变放到必修二是有道理的。

2018-11-08 23:01:24广州生物教研

世界范围内,癌症是导致死亡的主要原因之一。虽然人类基因组中编码蛋白质的2%已经被广泛深入研究,但是关于癌症的非编码基因组和基因调控还有很多需要了解的地方。


转录因子(Tf)蛋白在适当的细胞类型和细胞状态下开启和关闭基因,它们所作用的DNA调控元件分布在基因组中广大的非编码区域,并其中不少还发挥长距离的影响(调控原件远离对应的编码基因)。


癌症基因组图谱(TCGA)项目是一个旨在加速了解癌症分子基础的全球联盟。(谈到癌症,谈什么才不过时?TCGA系统地收集了原发癌组织的DNA突变、甲基化、RNA表达和其他综合数据集。

TCGA已成为鉴定基因组畸变、转录网络改变和癌症亚型的宝贵资源。然而,尽管如此,这些肿瘤的基因调控结构在很大程度上只能通过间接手段推断出来的。对调控方式异常的理解至今仍缺乏相应的直接证据。


而最新的一项研究找到了突破口,其核心思路很简明,基因在染色质上与蛋白质相结合,基因所在区域与转录因子的结合可能性就影响了基因的表达(染色质可接触性),而这种可能性可以通过相关蛋白质与远距离的调控原件的作用而改变,找到这些调控原件,比对正常组织细胞和异常细胞中相应序列的变化将为癌症的检测和治疗提供重要的基础数据。



 

研究发现,转座酶可访问染色质序列(ATAC-seq)与转录因子(TF)发挥作用密切相关,通过对ATAC-seq在基因组中的分布进行分析,便能顺藤摸瓜找出各类TF所结合的基因组中的调控序列。



 

研究人员在来自TCGA的410份肿瘤样本中生成了高质量的ATACseq数据,确定了23种癌症类型的不同调控情景。这些染色质可接触性特征识别癌症和组织特异性的DNA调节元件,使肿瘤亚型的分类具有新认识的预后重要性。

根据TF-DNA相互作用和基因表达模式的差异,研究人员确定了肿瘤中不同的TF活性。根据基因表达和染色质可接触性的全基因组相关性推测,在远端调控元件和基因启动子之间可能存在的数以万计的相互作用,包括肿瘤免疫治疗中的关键癌基因和靶点,如MYC、SRC、BCL 2和PDL 1(这刚好和今年诺贝尔生理学和医学奖有关,感兴趣的朋友可以读这两篇:看完才能聊诺奖的小视频,看不?是时候比其他人多知道一点点了)。

此外,这些蛋白质与DNA之间起调节效果的相互作用为已知的与癌症易感性相关的遗传风险位点提供了有价值的信息,为许多与癌症相关的遗传变异指明了细胞中的生化机制,以及相关的目标基因(原癌基因)。

研究人员还通过全基因组测序结合突变分析来识别与癌症相关的涉及基因表达改变的非编码突变。这项研究带来极其有价值的发现。

FGD 4基因是调控细胞骨架组成
蛋白表达的一个调节因子,位于FGD 4基因上游12 Kb的单碱基突变为NKX TF(一种转录因子)生成了一个可能的全新结合位点,这与该段与染色质可接触性增加和FGD 4基因表达增加相关。这里提到的细胞骨架组成蛋白用我们熟悉的话来说就是组成纺锤丝的蛋白质,其表达增加与细胞分裂变得频繁密切相关。



 

在人类原发性癌症中的影响染色质可接触性的基因组序列分析提供了关于各种癌症类型的易感性、机制、预后和潜在治疗策略的丰富信息。DNA调控元件与基因启动子相互作用的预测为今后综合基因调控网络分析奠定了基础。

此项研究中关于数百种
体细胞中具有等位基因调节特异性效应的非编码区突变的发现,揭示了癌细胞操纵基因表达和提高细胞适应能力的普遍机制。这些数据可以作为癌症研究界的基础资源。


 


 

小结:


文章介绍了来自癌症基因组图谱(TCGA)的410份肿瘤样本的全基因组染色质可及性图谱,这些样本包括23种癌症类型。发现562,709个相关的非编码区DNA调控元件,大大扩展了对已知顺式调节元件的了解。

通过对ATAC-seq(转座酶可接触染色质序列)与TCGA多组数据的匹配整合,识别了大量可能的远端增强子,这些增强子可区分癌症的分子亚型,通过蛋白-DNA足迹发现特定的转录驱动因子,并明确了在一些癌症中的长距离基因调控相互作用。


这些数据揭示了活跃的dna调节元件可作为癌症易感性的遗传风险位点,还识别出导致癌症免疫逃逸的基因-调节相互作用,以及提供了精确定位令增强子(基因“遥控”)被激活并可能影响癌症患者生存的非编码突变。这些结果提示了一套系统方法来理解癌症的非编码基因组,以促进诊断和治疗。


有没有一个正常基因很重要,一个正常基因能不能在正确的细胞、在正确的时机以正确的量进行表达也很重要,对于多细胞生命体,这是一个极其重要的问题。据说新教材癌变放在必修二了,这确实很有道理。


最后推荐一部励志日剧《Doctor X》,看后让我知道了各种奇奇怪怪的癌症,也加深了我对工作意义的理解,对于医生,眼前的可能是职业生涯中无数台手术的一台,对于患者,这可能是唯一一台。


一位老师教过的学生数量会非常多,然而对一名学生产生深远正面影响的老师可能就一个。