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对许多药物开发商来说，帕金森病是一种难以攻克的疾病。与许多的神经退行性疾病一样，根本机制的不明确以及血脑屏障的存在等因素，造成了帕金森病疗法的研发困境。

然而，由于目前仍没有治疗方法可以有效减缓或逆转这种疾病的进展，最终成功开发相关疗法的药企也有望获得巨大的回报。

近日，加利福尼亚大学医学博士Chadwick Christine在美国神经病学协会第143届年会（ANA 2018）上，展示了一主要临床候选药物VY-AADC针对晚期帕金森病的1b期临床试验数据。结果表明，帕金森病患者的症状有改善的早期迹象，效果持续36个月，并且耐受性良好。

帕金森病

影响全球近千万名患者

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，我国65岁以上人群的帕金森综合征患病率为1700/10万，70岁以上患病率为3%~5%，每年新发病例近10万人。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。

PD以脑内多巴胺能神经元进行性丢失和路易小体形成为特征，主要表现为远动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和精神负担。

目前没有治疗方法可以有效减缓或逆转帕金森病的进展。左旋多巴仍然是护理治疗的标准，在疾病的早期阶段，患者通过口服左旋多巴可以良好控制疾病，但随着疾病的进展对治疗的反应性降低。

通常是在用药后第五年，药效会逐渐减退，患者会出现较长时间的行动迟缓和肌强直，称为关闭期（OFF-time），或服药时不再提供益处，每次用药后的作用时间“开启期（ON-time）”会逐渐缩短。

因此，随着疾病的发展，这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动，为这类患者提供有效的疾病缓解成为医药领域亟待解决的难题。

VY-AADC

备受期待

帕金森病的进行性运动症状很大程度上是由于黑质中的多巴胺神经元死亡，这是中脑的一部分，它将左旋多巴转化为多巴胺，其中一步中由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化。然后，黑质中的神经元将多巴胺释放到多巴胺受体所在的壳核中。

在帕金森病中，黑质中的神经元变性，壳核中的AADC明显减少，这限制了大脑将口服左旋多巴转化为多巴胺的能力。
 

VY-AADC由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC。

因此，VY-AADC有可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化，并单次给药后通过恢复患者的运动功能和改善症状，提供临床上有意义的改善。

- 根据EvaluatePharma的预测，VY-AADC在2024年全球销售额最高的基因治疗项目中位列第八。

- 今年6月，FDA授予该疗法治疗帕金森病的再生医学先进疗法（RMAT）认定。RMAT指定是一项加速和批准再生医学产品（包括基因治疗产品）的快速计划，涵盖FDA快速通道和突破治疗指定计划的所有好处。

- 7月，FDA表示，如果正在进行的2期临床试验能达到主要临床终点，与安慰剂对比能彰显出统计学上显著的区别，就足以作为递交上市申请的依据。预计，该项2期临床试验将于2020年底完成。

公布数据

有望达主要终点

最近的1b期临床研究涉及15名晚期PD患者，他们已经进行了最佳治疗，但仍继续出现运动波动。
 

VY-AADC适用于晚期PD患者（图片来源：Voyager）

受试者分为3组，每组5名患者

• 第1组接受450μL/壳核的VY-AADC，浓度为8.3×10^11个病毒基因组/毫米（vg/mL）。随访期为36个月；

  
   

• 第2组以8.3×10^11 vg/mL 接受900μL/壳核，随访18个月；

  
   

• 第3组以2.6×10^12 vg/mL 接受900μL/壳核，随访12个月。

为了确保壳核的覆盖，将双侧输注与MRI造影剂gadoteridol混合。

结果显示

• AADC活性平均增加79％（第3组），并且这种增加与壳核的VY-AADC的覆盖率密切相关。
   

  
   

• 根据每日多巴胺治疗的左旋多巴等量剂量（LED）的变化可用于评估临床改善。在12个月时，第1组的LED平均减少10.2％；第2组减少32.8％；第3组减少39.3％。第1组和第2组的减少持续时间为18个月。

  
   

• 症状评估还显示，患者每日的“开启期”平均改善2.3小时，第1组24个月时没有运动障碍的良好活动时间改善持续36个月；在第2组中，18个月时每日“开启期”临床有意义改善3.5小时；第3组的相应改善并不显著（12个月时为1.5小时），然而，研究者指出，这些患者在基线时有更严重的运动障碍。

  
   

• 帕金森病统一评定量表III（UPDRS-III） ON的评分进一步改善，其反映了评估的运动技能。评分超过定义的“临床重要差异”，在12个月时第2组为-9.6分和第3组为-6.8分，第2组UPDRS-II OFF（测量日常生活活动）的变化为-3.4分，第3组为-4.4分。

  
   

• 输注耐受性良好，未报告与载体相关的严重不良事件。

  
   

• 4名患者的运动障碍增加，尽管影响是短暂的并且是预期内的。1名患者经历了两次与手术相关的严重不良事件（肺栓塞和相关心律失常），两个事件都完全解决了，其中肺栓塞可能与长时间的手术输液时间有关。

  
   

在VY-AADC输注较少的早期研究和其他病毒载体的临床试验中，VY-AADC显示效果不大。Christine说，新的临床数据强调了治疗成功似乎与给药体积有关。先前在帕金森病中使用AADC的研究表明，壳核的覆盖率不足，因此与2005年和2010年左右的研究相比，研究中的给药体积显著增加。

（本文转自医麦客）