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 报告结论

这份基因检测报告的基本结论是这样的：

本次检测在先证者中，检测到一个位于FUS基因的杂合的错义变异。FUS基因是常染色体显性遗传疾病6型肌萎缩性脊髓侧索硬化症（OMIM: 608030）及4型遗传性原发性震颤（OMIM: 614782）的致病基因。该基因的单个致病性变异即可导致疾病发生。

 打分过程

接下来，这份基因检测报告提供了根据美洲医学遗传学院（ACMGG）指南进行打分过程和使用的证据。有时候，打分的证据很简单，但有时候可能比较冗长，但是文大夫觉得，在目前国内行业还在初期，各种报告良莠不齐的情况下，把打分情况列出来不失为一种帮助大家提高基因检测分析流程的质量，提高医生和患者对检测结果信心的好办法。 

 美洲医学遗传学院（ACMGG）指南

有几个机构，比如中国遗传学会已经分别对美洲医学遗传学院（ACMGG）的指南进行了翻译：http://acmg.cbgc.org.cn/doku.php?id=start

内容不少。大家乍看一眼可能觉得：哇，好长，好复杂！没关系，这套规矩其实挺简单，相信文大夫，这比计算酸碱平衡补液量什么的容易多了，第一次理解了后，以后的并不比1+2+3复杂多少。看一遍你就大概明白了。

首先，我们做这套加法的最终目的，就是算出每个变异的得分属于下面五类的哪一类，致病性从高到低：

• 致病（pathogenic）

• 可能致病（likely pathogenic）

• 意义不确定（uncertain significance）

• 可能良性（likely benign）

• 良性（benign）

 打分依据

简单来说，打分基于两种证据。

我们可以用个很山寨的方法，帮助大家记忆：支持致病的，Pathogenic，或“P”的证据，这里可以记成“破”的；支持良性的证据，Benign，或“B”，可以记成“褒”。对于一个变异，P/破的证据足够多，那就是致病，B/褒的证据足够多，那就是良性。至于要多到什么程度，就是根据下面这个表来做一个加法：

可以看到，Pathogenic的证据可以分为四类：PVS/非常强破，PS/强破，PM/中等破，或者PP/支持性破。Benign的证据则只分为三类：BA，独立（就能下结论的）褒，BS，强褒，或者BP，支持性的褒。大家只要记得一个原则，越是不强的证据，做出肯定的结论需要的条数就越多，反之也成立。

你可能会问，如果一个变异P的证据和B的证据都有，那怎么办？？这种可能当然有了，表格最后一行就是为这种情况准备的。一个变异有互相矛盾的证据，或者干脆是什么证据都找不到，这个变异我们就没法做出判断，这时我们叫它VUS，Variant of Unknown Significance, 英文一般念成“雾丝”，权且记成“雾里看花”的雾吧。当然，这些变异的打分随时都可能改变，一个雾丝，VUS如果突然发现了一些新的P或者V的证据，迷雾散开，变成致病或者良性变异，这也是我们天天看到在发生的事情。

对于变异的打分，形象点来说，如果文大夫敢给一个变异 “致病”的 分类，就是在很有信心地临床医生和患者说，这个变异在合适的遗传模式下肯定能致病（比如隐性遗传病两个同源基因都有致病变异）。而如果我给一个变异“良性”的分类，也是说明我很有把握，这个变异并不致病，哪怕这个变异所在的基因与患者的表型非常吻合。

但是我们一定不要忘记，其实每个人都携带数个甚至更多实实在在的致病变异，但是我们绝大部分人并没有遗传病，这是为什么呢？

这主要是两种原因，一个是遗传模式不符，比如常染色体隐性或者女性的X连锁隐性遗传病基因，两条同源染色体里只有一条上有致病变异；或者有时候虽然隐性基因两个拷贝或者显性基因里确实有致病变异，但这种变异要到患者很大年龄才会发病，或者干脆是不完全外显，有部分人就是没有临床表现（有兴趣的读者可以延伸阅读 https://link.springer.com/article/10.1007/s00439-013-1331-2）。

对上面的一段总结一下：我们对任何一个人，包括正常人进行高通量基因测序后，免不了会测到很多真正的致病变异，但是 致病变异≠发病。而临床医生们对已经有临床症状的患者进行基因检测，一般都是为了搞清楚临床症状是不是遗传病，是不是由致病变异导致的。所以基因检测人员的工作就是在成千上万的变异中，找到那一个/几个临床符合、家系遗传模式支持、致病性证据又较强的变异，放到最终的报告里。

我们这行自己把这个过程叫做“进行分子诊断”。这一节文大夫觉得是很重要又比较复杂，所以分成了上下两部分，下一节作为这个内容的下半部分继续这个内容。

 真实报告案例

这一节的最后，我们又回到这份真实的检查报告，预习文大夫给FUS基因的这个c.1561C>T （p.Arg521Cys）变异的打分依据，然后下一节我们具体来分析每一条证据，以此为例让大家能够自己也对变异的致病性具有一定的独立判断能力。

该位点在gnomAD数据库的东亚人群中的频率为0，仅在非洲及欧洲人群中有少量分布（ACMG：PM2）；

Polyphen和SIFT等生物信息学软件预测此变异有害（ACMG: PP3）；

该变异在多个相关疾病中家系中检出（ACMG: PM）；Vance et al. (2009)等在一个肌萎缩性脊髓侧索硬化症家系中发现该变异（c.1561C>T）与疾病表型共分离（ACMG: PP1）; Kwiatkowski et al. (2009)等人在3个肌萎缩性脊髓侧索硬化症家系检测到该变异患者中检测到该变异；Yan et al. (2010)等在6个肌萎缩性脊髓侧索硬化症家系检测到该变异（分别是4个高加索人，1个非裔美国人，1个中国人）； Millecamps et al. (2010)等人在3个法国肌萎缩性脊髓侧索硬化症家系中检测到该变异，该氨基酸残基的其他类型的改变在类似家系中均有检出（R521H, R521S, R521L）；Corrado et al. (2010)在两个意大利肌萎缩性脊髓侧索硬化症家系中检测到该变异；

Haiyan Qiu等人针对R521C变异的体内外功能研究显示，该变异可能通过影响BDNF的正常功能，进而影响神经细胞的正常。FUS-R521C小鼠的皮质神经元和脊髓运动神经元则表现出明显的DNA损伤。（ACMG: PS3）

根据ACMG(2015)变异临床意义判读指南，该变异为致病性变异（Pathogenic）(PS3; PM; PM2; PP1; PP3)。    

综上所述，从我们已经获得临床和遗传信息综合判断，该变异是该患者致病原因的可能性很高。临床医生如有其他疑问，请与我们进一步联系。如果临床医生能明确最终临床诊断，对于与患者外婆有直系血缘关系的家庭成员，可以考虑进行相关基因检测，作为遗传诊断和产前诊断。

文：文曙教授

图：周成龙

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