癌症 丙肝 靶向 基因 突变 介绍 及 指导
丙肝：吉三代（印度NATCO）(迈兰吉三代)
EGFR靶点物：易瑞沙 特罗凯 WZ4002 BIB2992 azd3759 azd9291 凡德他尼(Ret)
299804 1686
ALK靶点物 ： 克唑替尼 ap26113 色瑞替尼 3922
抑制骨转移的 ：卡博替尼XL-184
抑制脑转移的：299804
Cmet扩增：INC280 XL184(Ret)
抗血管生成：尼达尼布 多吉美 阿西替尼
Mek扩增 KRAS：AZD6244司美替尼
1、EGFR靶点
EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向物，最好做基因检测确定突变情况。
EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐。
一般而言靶向物总是存在耐的问题，一代EGFR靶点物耐的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐，耐的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向物联合来治疗。
存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向物相继出现，目前ALK的靶向物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌
的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。
ALK突变的第一代靶向物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。
这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐位点起作用，因此克唑替尼耐后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。
ALK的第三代靶向物是PF-06463922，该几乎可以抑制导致克唑替尼耐的所有耐位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐，但是这一耐位点可以重新用回第一代克唑替尼。
入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。
3、ROS1基因
ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌
中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。
ROS1的获批靶向物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐，耐的形式主要是激酶区域的
