与散发性结直肠癌相关的基因突变（一）
我国2019年癌症报告显示，结直肠癌已在我国癌症发病率中位居第三位，死亡率居第五位，每小时就有21人死于结直肠癌。
结直肠癌被誉为“沉默的癌症”，很多人一发现就是晚期，给家庭和社会都带来沉重的负担，因此，不管是国家还是医学界都积极倡导结直肠癌早筛早诊，基于基因检测的结直肠癌早筛产品应运而生，越来越多的人也从方便、安全的癌症基因早筛检测中获益。今天小编就同大家梳理一下与散发性结直肠癌相关的基因突变。
根据病因学分类，结直肠癌可分为遗传性和散发性，遗传性结直肠癌包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，发病率共占全部结直肠癌的15%~20%；散发性结直肠癌(sporadic colorectal cancer，SCRC) 发病率占80%以上。
SCRC发病率高而且病因复杂，但目前发病机制尚未完全清楚，其癌变起源于肠黏膜上皮细胞，从“黏膜上皮异常增生-腺瘤- 癌”的序列变化中涉及一系列的基因改变。现代医学认为肿瘤是一种基因病，是一个多基因改变的生物学过程，主要包括癌基因激活、抑癌基因失活及错配修复基因缺失。
我们先来看一下与结直肠癌相关的癌基因有哪些。
癌基因与细胞增殖相关，突变后转化成具有活性的癌基因，导致基因产物过渡表达，刺激细胞过度增殖、生长，形成肿瘤。与结肠癌相关的癌基因有KRAS基因、BRAF基因、C-crbB-2基因（HER-2基因）。
1. KRAS基因
RAS基因的突变是在恶性肿瘤中最早被发现的基因之一，也是恶性肿瘤中最具代表性的的基因，在所有的人类肿瘤中RAS基因的突变率约占到25%。RAS家族基因的突变频率在不同的恶性肿瘤中差异很大，其中以KRAS突变的频率最高。
KRAS基因定位于染色体12p12.1，是与肿瘤相关性最高的癌基因，正常情况下参与细胞内信号传导通路的调节，突变后使信号通路持续开放，刺激细胞异常增殖、分化，转化为癌细胞。
KRAS基因的基本结构
研究表明，SCRC中KRAS突变率为40%左右，且SCRC中KRAS突变具有以下特点：
（1）KRAS突变率在淋巴结转移的结直肠癌患者中显著增高，表明KRAS参与了侵袭及转移过程，提示抑制KRAS突变可有效阻止SCRC的发展进程。
（2）SCRC组织中KRAS突变检出率女性患者明显高于男性，提示女性患者可能更容易发生KRAS突变。
（3）SCRC中KRAS突变率明显高于HNPCC中突变率，说明KRAS在散发性癌的发病中起着更重要的作用。
KRAS突变在SCRC中有较高表达率，且与肿瘤的浸润深度及淋巴结转移密切相关，其突变状态的检测有助于提高SCRC检出率，以便实施及早干预治疗。
2. BRAF基因
BRAF基因定位于染色体7q34，是KRAS/BRAF/MAPK信号通路中重要的转导因子，参与细胞的生长、分化及凋亡等多种生物学事件，突变后导致信号通路持续激活，刺激细胞无序的生长、分化，引发癌变。
BRAF基因示意图
SCRC中BRAF突变的特点：
（1）随着TNM分期增加，BRAF突变率明显升高，表明BRAF与SCRC进展有相关性。
（2）SCRC中BRAF突变率高，而HNPCC中未检出BRAF突变，提出BRAF可作为筛查SCRC和HNPCC的一种有效检测手段。
（3）BRAF突变是锯齿状成瘤途径【即“畸形隐窝灶(ACP)-增生性息肉(HP)- 锯齿状腺瘤(SA)- 癌”】的主要调控因子。BRAF突变与锯齿状病变存在着较强的相关性，可作为SCRC锯齿状病变的特异性标记物；除SA外，ACP、HP中均存在较高的BRAF突变，表明BRAF突变是结直肠癌锯齿状腺瘤成癌途径的早期分子事件。
（4）BRAF不依赖于KRAS而独立地参与SCRC的发展进程。
需要注意的是，BRAF是近年才发现的一种与肿瘤相关的基因，它在肿瘤的发生、发展中能否发挥着独立作用，能否作为一个新的诊断标记和治疗靶点还未确定。
3. C-crbB-2基因
C-crbB-2基因是一种细胞来源的癌基因，定位于染色体17q21，正常情况下处于非激活状态，参与调节细胞的生长、分化，突变后构象发生改变以致调控失常，刺激细胞无控制地增殖、分化，最终恶性转化。
在人类肿瘤中C-crbB-2突变率很低，在结肠癌中仅为0.6%~5%。
SCRC中C-crbB-2突变的特点：
（1）SCRC中C-crbB-2突变与分化程度相关，高分化癌表达率明显低于低分化癌。
（2）SCRC中C-crbB-2蛋白在淋巴结转移灶中阳性表达水平明显高于原发灶，C-crbB-2的阳性表达与SCRC的侵袭性生物学行为相关，可作为评估SCRC临床预后的生物学指标。
检测C-crbB-2突变状况，可为SCRC筛选高危转移人群及评估预后状况提供有效的参考指标，指导个体化治疗方案的制定。
关于结直肠癌分子检测的权威推荐
美国临床病理学学会，美国病理学家学院，分子病理学协会和美国临床肿瘤学协会（ASCP/CAP/AMP/ASCO）于2017年联合发布了结直肠癌分子检测指南。他们建议所有考虑接受抗EGFR治疗的结直肠癌患者都要对KRAS和NRAS的12，13，59，61，117和146密码子进行检测。
2018年《全国结肠癌综合癌症网络指南》(NCCN)建议，对所有转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF检测。
由此可见，SCRC患者进行癌基因检测还是十分有必要的，癌基因检测进一步促进了SCRC的早筛早诊以及精准治疗。
与散发性结直肠癌相关的癌基因就为大家梳理到这里，下次小编再同大家一起来了解一下与散发性结直肠癌相关的抑癌基因和错配修复基因，请您持续关注我们哦。
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