先天性心脏病单基因突变遗传分子研究
随着对人类全基因组测序的成功和分子遗传学技术的发展，遗传因素在先天性心脏病（CHD）中的作用受到越来越多的重视。本文就单基因突变与CHD的研究进作一综述。
单基因突变与综合征型CHD
单基因突变也可以引起综合征型CHD。Marfan综合征是最早发现的与单个基因突变有关的综合征之一，是由原纤维蛋白-1（Fibrillin 1，FBN1）基因突变而引起的结缔组织病变，主要累及眼睛、骨骼和心血管系统（表现为主动脉根部扩张或升主动脉夹层动脉瘤）[8]。
心脏发育转录因子TBX5基因突变可引起Holt-Oram综合征，表现为先天性上肢畸形（如拇指畸形）和心脏畸形（包括ASD、VSD和房室传导病变）[9]。编码Notch信号分子配体的JAG1基因突变可引起Alagille综合征，表现为肝内胆管发育不良和心血管异常（外周肺动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄及TOF）[10]。
此外，不同的单个基因突变可以引起同一综合征。如Noonan综合征（努南综合征，又称假特纳综合征）临床特征包括包括：心脏畸形（肺动脉狭窄及肥厚性心肌病）、特殊面容、身材矮小、蹼颈及智力低下等，50％的病例可由PTPN11基因（参与Ras信号通路）变异引起[11]；而同样参与Ras信号通路的RAF1和SOS1基因突变也可引起Noonan综合征[12,13]。
其他单个基因变异引起的伴发CHD的综合征有：转录因子TFAP2B基因突变引起的Char综合征（表现为PDA、面部异常和第5指异常[14]），内脏异位综合征包括心脏、肺、胃肠位置异常（常合并心脏畸形，如AVSD，大动脉转位），该综合征与一些调节心脏左向右不对称发育的基因（如ZIC3、CFC1、ACVR2B和LEFTYA）[15]变异有关。
单基因突变与非综合征型CHD
绝大多数的CHD为孤立性即非综合征型，对于这部分CHD遗传机制的理解大都来自对家系的连锁分析。临床上80％的CHD为散发性，对这部分CHD的遗传机制目前仍知之甚少，但流行病学研究发现，散发性CHD患者的同胞和子代存在较高的CHD再发率，如主动脉瓣异常（11.5％）、ASD（11.9％）、AVSD（9.9％）和TOF（2.4％），提示遗传因素仍然在散发性CHD中发挥重要作用[4]。
心脏特异转录因子基因（包括NKX2.5、GATA4和TBX5等）通过相互作用和调控下游基因，在心脏发育过程中发挥关键作用，是最早发现与非综合征型CHD（间隔缺损为主）有关的基因。最初通过家系连锁分析发现，NKX2.5基因突变可引起ASD合并房室传导障碍，随后病例对照研究在散发性ASD、TOF中均发现NKX2.5基因突变[4,16]。GATA4基因突变可以引起ASD、VSD、TOF、AVSD等多种心脏畸形，在家族性、散发性病例中均有报道[4,17,18]。
MYH6是TBX5和GATA4的下游调控基因，该基因突变也可引起ASD，提示受心脏核心转录因子基因调控的下游靶基因的变异，也可能是心脏间隔缺损的病因之一[19]。NOTCH1是最近发现的与家族性主动脉瓣病变（BSA和早期主动脉瓣钙化）有关的致病基因[20]。
目前，对于复杂性紫绀性CHD的遗传机制认识不多。PROSIT240是编码甲状腺激素核受体相关蛋白2的基因，该基因突变最初发现于完全性大动脉转位（D-TGA）合并智力迟缓患者，随后在散发性D-TGA患者中也发现了该基因的突变[21]。其他发现与非综合征性CHD有关的基因有：NKX2.6（永存动脉干）、MYH11（PDA）、JAG1（TOF）及ACTC1（ASD）[4]。
体细胞突变与CHD
对散发性CHD的研究发现，侯选基因突变的检出率很低，但其研究结果大都来自患者的外周血淋巴细胞基因组DNA。与可遗传的种系突变(germline mutation)不同，起源于病变组织的体细胞突变（somatic mutation）已被广泛证实于各类肿瘤发病中，最近在心血管疾病中亦有发现。因此，心脏作为大多数散发性CHD患者“唯一受累器官”是否存在起源于病变心肌组织，而并不存在于同一患者血细胞的体细胞突变？由于很难获得新鲜的病变心肌组织，这一假设目前仍缺乏有效的研究支持。
Reamon-Buettner等[22]通过对甲醛长期固定的68例以间隔缺损为主的复合心脏畸形的心肌组织分析，发现病变心肌组织存在高发的NKX2.5、GATA4和TBX5基因突变；但该研究缺乏同一患者的血细胞DNA验证，也不能排除甲醛诱发突变可能。随后Draus等[23]对28例CHD患者新鲜的心肌组织进行研究，却未发现NKX2.5基因体细胞突变。由于目前尚无其他类似研究的支持，因此，体细胞突变是否是散发性CHD的另一发病基础，有待对大样本的非固定病变心肌组织的研究论证。
展 望
从最初的染色体异常，到后来众多单基因突变的发现，遗传因素已经被证明是CHD的重要发病机制。随着该技术的发展成熟及测序费用的快速下降，我们将有可能对较多的CHD病例进行全基因组测序，这将革命性地促进对未知致病基因的发现。随着对CHD遗传机制理解的进一步加深，将大大有助于开展遗传咨询和指导临床防治策略的制定。
