病例分享|基因突变引起的脊髓小脑共济失调（SCA3型）
点评嘉宾
王正则教授
中国医科大学
附属第四医院
主持嘉宾
郭桂荧医师
鞍山市长大医院
分享嘉宾
田野医师
中国医科大学
附属第四医院
病情简介
青年女性，40岁，沈阳人，大学会计工作
2018-01-18日入院
主诉：走路不稳2年，双手活动不灵3个月。
现病史：
患者于2年前突然出现走路不稳，表现为左右摇晃，自觉双下肢无力、行走时头部晃动，双腿僵硬感，无腿部跳痛。无头晕头痛，无恶心呕吐，无言语不清及发音困难，无饮水呛咳，无眼部疼痛不适，无眼肌麻痹，无视物旋转及成双，无耳鸣及听力下降，无抽搐及意识不清。曾于多家医院就诊，完善头磁共振及颈、腰髓磁共振未见明显异常。3个月前出现双手活动不灵，表现为动作笨拙、精细活动差，于社区医院就诊，静点改善循环、活血化瘀、营养神经等药物后症状未见好转。近2年患者同事诉其工作熟练度下降。病来：无发热、无咳嗽咳痰，无呼吸困难及喘息，无腹痛，饮食睡眠可，二便正常，无体重减轻。
既往史：
发现白细胞减少5余年；否认肝炎结核等传染病病史；否认脑梗塞、糖尿病、高血压、冠心病等疾病史。
手术史：无。
家族遗传病史：无
外伤史：2016年左膝部韧带拉伤史。
查体
一般查体：
T：36.5℃，
P：72次/分，
R：18次/分，
BP：130/80mmHg。
其他内科查体基本正常
神经系统查体：
神志清，言语清晰流利，右利手，定向力、记忆力及计算力正常，双侧瞳孔等大正圆，D=3.0毫米，光反应灵敏，眼球各方向运动充分，双眼水平眼震。双侧面纹对称，伸舌居中，软腭运动佳，咽反射存在，悬雍垂居中。四肢肌力V级，肌张力正常，双侧腱反射亢进，双侧Babinski征（-），双侧Hoffman征（-），双脚2/3/4脚趾运动觉减退，左指鼻、跟膝胫试验欠稳准，轮替正常。昂伯氏征（+）。无颈强，脑膜刺激征（-）。
辅助检查：
1.化验：
血常规：
肿瘤系列：
甲功：
免疫：
生化：
贫血系列：
凝血四项+D-二聚体：
其他：
艾滋、梅毒、糖化血红蛋白、尿常规、便常规等化验结果阴性。
头MRA+增强
头MRI矢状位
基因检测：
诊断
脊髓小脑共济失调（SCA3型）
王正则教授总结点评
这个病例所表现出来的症状都是早期，轻度的神经功能受损，不管是共济失调还是认知功能减退。患者还没有出现构音障碍，也没有颅神经受损，没有锥体外系受损，因此，此病例的重点是早期发现病因。早期识别出其病因更重要。我们对这个病例的目的就是早期发现那些可逆性的，可干预的共济失调的病因，如自身免疫性的，炎症性的，代谢性的，血管性的等等，对因治疗，改善其预后。对于那些不可逆的，无法干预的病因，我们可以早期康复，护理，心理干预，避免合并症的发生，尽最大努力提高患者的生活质量。下面是我对此病例的一下诊断分析思路，仅供大家参考。
诊断为：脊髓小脑共济失调（SCA3型）
病例特点：青年女性，以“走路不稳2年，双手活动不灵3个月”为主诉来诊。
既往史：发现白细胞减少5余年。
病情分析
1.最初的主诉为记忆力下降，表现的细节为日常熟悉的工作完成时间拖延（患者为大学学历，从事会计工作，平时能20分钟完成的工作现在可能为1小时完成，其同事发现，曾对她进行提示）。
-----定性：认知功能障碍；定位：皮层（大脑、小脑）。
2.患者自己感觉最明显的就是以前可以跑步，现在不敢跑步，主诉是“不会跑了”。
-----定性：共济失调；定位：小脑，脊髓后索？
3.查体：神清，言语清晰，双眼水平眼震（定位-小脑，前庭？），双侧Babinski征（-），双侧Hoffman 征（-），双脚 2/3/4脚趾运动觉减退，左指鼻、跟膝胫试验欠稳准（定位-小脑？），轮替正常。昂伯氏征（+）（定位-小脑，后索？），双侧腱反射亢进（定位-锥体束？）。
4.辅助检查：
全脊髓磁共振未见明显异常。（可基本除外脊髓占位性病变，后索未见异常，贫血系列正常，基本可除外亚急性联合变性）
头MRA、SWI未见异常，基本可除外血管性疾病。
头磁共振增强未见异常，基本可除外颅内占位性疾病。
血生化、免疫系列等未见明显异常。
5.定性诊断：
根据疾病定性的诊断原则midnights原则：
M--metablism，代谢性;（此患者基本可以除外）
I--inflammation，炎症;（此患者基本可以除外）
D--degeneration，变性;（此患者基本可以除外）
N--neoplasm，肿瘤;（此患者基本可以除外）
I--infection，感染;（此患者基本可以除外）
G--gland，腺体/内分泌;（此患者基本可以除外）
H--hereditary，遗传;（此患者基本可以除外，但是是否有基因突变尚不确定）
T--toxication，中毒/trauma;（此患者基本可以除外）
外伤S—stroke卒中。（此患者基本可以除外）
患者三代内亲属均未见类似病史，遗传性疾病似乎也可以除外。
分析：
患者出现认知功能障碍、脊髓受损的腱反射亢进表现、小脑性共济失调，青年女性，神经定位体征复杂，累及多部位，所以首先要考虑是否为最常见的脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)。
SCAs是一组遗传和表型异质性的神经系统疾病。它们是一组进展性神经系统变性病，以小脑性共济失调为特征，主要表型为步态不稳、动作笨拙和言语模糊。除小脑受累表现外，往往还有锥体系及锥体外系受累样表现、眼肌麻痹和认知功能受损。发病年龄常为30-40岁，但是也有儿童和老年人发病。小脑和脑干萎缩是SCA患者最突出的影像学特征，但是会累及其他结构，从而导致广泛复杂的表型。
ADCAs是小脑性共济失调常见病因，大部分小脑共济失调患者为散发性及尚无确切诊断。其亚型的发病机制是由于其相应基因编码区CAG重复异常扩增所致，此机制被认为是ADCA所特有。
各亚型患者的眼球运动异常多样化，如SCA1患者眼球运动幅度的增加导致辨距过大；SCA2型患者扫视速度减低；SCA3型患者注视易引发眼球震颤和辨距过小相对较常见。（此患者出院后3个月随访时主诉感觉近期头晕加重，其好朋友说她看东西时眼球震颤，符合SCA3表现）。
有研究指出腱反射亢进和痉挛可预测出38%的准确性为SCA1，33%为SCA7，26%为SCA3。然而在SCA2，4,5,6,8亚型患者中，锥体系受累样表现却很少见。在国外17个研究中心526个患者中，SCA1型患者中67%有锥体系受累样表现和74%有脑干眼球运动障碍，68%的SCA2患者有外周神经系统受累表现，24%SCA3患者有肌张力障碍。在SCA7亚型患者中，83%有视力障碍和24%为听力受损。目前尚无精确的临床检测可以区分polyQ各亚型。约2/3的患者都以步态异常发病，
本病例，患者有腱反射亢进（26%为SCA3）。
此患者的基因检测显示:ATXN3基因一个等位基因CAG重复次数超过正常范围，为71次，符合SCA3亚型致病特征。
脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia type3,SCA3)又称为马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)，是常染色体显性遗传性神经系统变性病，也是我国最常见的SCA亚型，致病基因ATXN3基因位于14号染色体，其10号外显子上的CAG重复序列异常扩增可导致患者发病。SCA3 多于中青年发病，发病年龄多为20～40岁，临床主要以进行性加重的小脑共济失调、腱反射亢进或消失、周围神经损伤、构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、锥体束及锥体外系症状。其他症状如眼外肌麻痹，面、舌肌肌纤维震颤也是诊断SCA3的临床症状依据。头颅MRI现为第四脑室扩大，大脑半球皮质、脑桥、基底核、小脑蚓部的中度萎缩。其致病基因定位于14q32.1，编码致病蛋白。基因突变是CAG在染色体14q24.3-q32.1上重复扩增，正常等位基因CAG重复次数为13～41次，造成SCA3的CAG重复次数＞61次。
该患者ATXN3基因一个等位基因CAG重复次数为71次。该患者因父母已去世，无法追问有无家族遗传病史。目前颅脑MRI正常，可定期随诊。
目前SCA亚型众多，为此给临床医生带来一个较大的困扰：一个以进展性小脑性共济失调的患者该如何行SCA基因筛查？以下几种建议或许会给患者的快速正确诊断带来帮助。
一、患者在进行首诊时需询问患者是否有家族史；
二、SCA1，2，3三种亚型占到全部ADCA型患者的40-80%，这三种亚型目前在国内最为常见，尤其SCA3亚型，故共济失调患者应优先检测此类基因；
三、患者的发病年龄若为50岁之后，应首先检测SCA6，因研究表明59%的晚发型患者为SCA6。
SCAs无特效治疗方法，主要是对症治疗，如药物治疗、康复治疗等，但无法阻止病情进展。
病例分析及讨论
