专访北京天坛季楠：基因技术等脑胶质瘤治疗最新进展
神外前沿讯，坐在一间堆满了文献和脑部模型的办公室内，著名脑肿瘤专家、北京天坛医院神经外科的季楠教授，就脑肿瘤的前沿治疗技术等问题，接受了神外前沿微信的访问。
季楠教授专业方向为颅内肿瘤的手术及综合治疗。除大量的脑肿瘤手术外，在恶性胶质瘤基因、免疫、靶向治疗方面开展了卓有成效的基础研究及临床试验。目前季楠教授担任北京天坛医院神经外科副主任兼胶质瘤中心副主任，也是中国医师协会神经外科分会神经肿瘤专家委员会委员。
以下是神外前沿与季楠教授的对话实录（上）：
神外前沿：您是从什么时候开始从事神经外科的工作的？
季楠教授：我1992年就来到北京天坛医院，但当时还是首都医科大学到学生身份，正式来北京天坛医院神经外科工作应该是1994年。
神外前沿：据我们了解，您主要在胶质瘤的手术和综合治疗方面开展工作，这是基于何种考虑呢？
季楠教授：首先，胶质瘤是最为常见的原发性颅内肿瘤，而且其中大部分还是高度恶性的所谓“高级别胶质瘤”。这种肿瘤通过单纯的手术方式无法治愈，需要很复杂的综合治疗，但预后仍然不尽如人意。回顾自己学术发展的心路历程，还是希望为更多的病人解决临床问题吧，毕竟治疗越困难的疾病越需要我们去不断尝试和研究，哪怕只有很小的进步，从中获得的成就感也很大。
神外前沿：最近您的研究方向更加倾向于复发胶质瘤，而众所周知这是一个非常难以治疗，预后极差的疾病，这里面也有“心路历程”吗？
季楠教授：在我心中，高级别胶质瘤就像蒙古铁骑：波斯人建立的花剌子模国拥有世界一流的城堡，战士也非常晓勇，但蒙古军队暂时退却后一定会在你不经意间再次出现的恐惧最终打垮了所有的人。大部分恶性胶质瘤患者和他们的家人也有着类似的恐惧，而且胶质瘤一旦复发恶性程度还会升高，治疗反应性变差，也就是说患者将面临的是一个比原来的肿瘤更强大和无情的破坏者。因此，我认为对胶质瘤复发对预防和复发后新型治疗策略对研究将是未来学科增长的热点。
神外前沿：您对胶质瘤治疗的整体策略能描述一下吗？
季楠教授：其中手术是第一位的治疗方法，外科大夫的手，其实就是要完成一个最大程度的细胞减负，细胞减负完成以后，就可以用各种综合的治疗手段，处理残存的肿瘤细胞。杀死这些细胞是上策，但真正治愈胶质瘤，我觉得还是比较久的事，目前就拖住它，其实就是不让肿瘤细胞按照它的分裂方式和生长方式来发展。
神外前沿：您在化疗领域最新的针对脑胶质瘤的研究课题是什么？
季楠教授：我们在探索使用PCV方案治疗IDH1基因突变型胶质瘤。这个方案在十几年前，用在神经外科还是比较多的，主要就是针对少枝胶质细胞瘤的病人来做，后来随着分子病理的发展，一步一步地发现对1p19q双缺的，甚至是1p有缺失的这部分有病人有特别好的疗效。在临床结果公布后在NCCN2015上成了1B类推荐的方案。但这个方案，如果只用它来治疗1p19q双缺失的少枝类患者，可能是大材小用了。
神外前沿：你说这个方案是有几种药来一起用的？
季楠教授：甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱，它是一个序贯治疗方案。
神外前沿： 就这三种药来共同治疗1p19q双缺失少枝类型的胶质瘤？有相关临床统计报告吗？
季楠教授：OS方面好像对照组是7年多一点，它是15年。而且最好的是它把II级和III级少枝胶质细胞瘤间鸿沟抹平了，就是II级和III级病人可以活的一样长。根据一些探索性研究但结果，我们提出可能对于IDH1突变的这部分病人，这个方案可能也是有效的，所以打算把这个老方案拿出来，不光治有1p19q双缺失的少枝，而且试用于所有存在IDH1突变的病人。
神外前沿：IDH－1突变是不是病人数量就比较多了？
季楠教授：那就非常多了。
神外前沿：占胶质瘤里面多少呢？
季楠教授：和国外的统计不同，在中国GBM最多占30%，剩下点70%都是二、三级胶质瘤，除去一些双阴的病人，那就是差不多有一半的病人能够从中获益。
神外前沿：这几个药都是老药了？
季楠教授：老药，就是很难搞到而已，之前就是甲基苄肼一直搞不到，现在终于拿到了，这部分的事在做了。
神外前沿：您还有一个利用阿瓦斯汀治疗GBM点研究课题？
季楠教授：是，阿瓦斯汀原来就是一个VEGF的抑制剂，原理是把肿瘤的异常血管生成抑制住，然后把肿瘤慢慢“饿死”，肿瘤不是最需要血吗，这时候不给它血，让它慢慢死掉。
但是其发明人也说过，用了这个药以后，局部的乏氧、乏血环境，使这个肿瘤恶性度和侵袭性增高；其次它可以导致其他的药物进不去，就是说百毒不侵了，它完全是按照自己的方式生长。
所以他就提出一个小剂量应用阿法司汀的策略。一般国外一般治疗剂量是10毫克/公斤体重，依照他的建议，我们用一个1.5-2.5毫克/公斤体重的方案，等于减到原来的1/4以下，这时候它只是一个血管正常化过的过程。首先使水肿消退，第二它使局部血供增加，同时配化疗药，这时也有疗效增强，有时原来没效的化疗药物，这个时候就有效了。我们积攒了差不多十个这样的病人，全部存在比较明确的疗效。
神外前沿：就是贝伐单抗+替莫唑胺，适应症是几级？
季楠教授：适应症一般就是复发的高级别胶质瘤。
神外前沿：三级以上？
季楠教授：对。
神外前沿：你观察这个是有生存期延长吗？
季楠教授：就是在很短时间之内，体积持续增长的肿瘤，用了这个治疗以后，有一个断崖式的下降。病例数和研究时限的限制还不能讨论生存期的变化。
神外前沿：但是贝伐单抗之前也有人在用，您这个用的研究有什么新的不一样的地方？
季楠教授：就是机理完全不一样，以前用是把肿瘤供血降下来，现在我是血管正常化和把肿瘤的血供增加，完全是相反的机理。
神外前沿： 之前我们听到阿法司汀是用在胶质瘤晚期患者点的，可以延长一些生存期，但之后就控制不住病情的发展了，那么您这个研究，能够比较有效地来控制进展吗？
季楠教授：第一，阿瓦斯汀这个药，在中国不是人人都能够用得起的药，一个月8万块钱，而且用上以后，至少6个周期，就要花50万。
而且它对初发胶质母细胞瘤，现在结果都出来了，不延长生存期，对生存质量也是有争议的，也就是对复发的一部分病人，用阿瓦斯汀之后，能够延长生存期。
而如果这个超小剂量方案如果有效，不仅能延长生存期，还能大大降低患者的经济负担。
神外前沿：那你这个有什么新的发现吗？
季楠教授：疗效和经济学发现吧，一个月一万六，这个一般人能够承受。
神外前沿：控制效果上呢？
季楠教授：这些病人现在我们只开展了也就不到一年的时间，总成存期OS还没法算，而且这部分病人并不都是GBM。
有一个三级病人，我记得他是06年做的手术，经过了九年的各种治疗，到最后一步，肿瘤控制不住了，我们给他做了两次放疗，然后化疗和基因治疗，到最后用这个治疗，效果我觉得还是不错。至少可以把这个肿瘤生长的趋势缓慢地降下来。在有的病人上，它是一个特效治疗。
神外前沿：您现在的研究重点，还有哪些？
季楠教授：我们正在到高级别胶质瘤的基因治疗，近期还要开展针对IDH－1的靶向免疫治疗和针对EGFR V－III的Car－t治疗。
神外前沿：基因治疗和分子病理是一样的吗？
季楠教授：它不是，就是给胶质母细胞瘤病人的一个治疗方案，其实也是个靶向治疗。我觉得相当于一个靶向化疗，这个文章可能近期就要出来了，已经接收了。
神外前沿：目前就这几个比较重要的科研项目对吧？
季楠教授：还有我们现在在做胶质瘤的干细胞研究，想把胶质瘤的干细胞培养出来，进行转化医学研究。
神外前沿：有人说胶质瘤的治疗在过去二、三十年，没有什么太大的进展，这是什么原因呢？
季楠教授：我觉得有非常大的进展，过去等二、三十年中，首先放疗普及，特别是调强加适性等放疗技术应用之后，病人生存期明显延长。特别是胶质母细胞瘤，以前原来不做放疗的话，也就三个月生存期，放疗之后延长到七个月。这个不要看绝对的延长，要看相对延长。
第二个就是替莫唑胺，我觉得替莫唑胺是一个非常好的药，但它只对一部分病人是好药，就是那些真正对它敏感的病人。
你看生存曲线，差不多第5年的时候，对照组（单纯放疗）的病人已经没有了，五年生存期以上的这部分可能真是替莫唑胺获益的病人，而且是长期生存。胶质母细胞瘤（GBM）还有9.8%长期生存率。我觉得这是一个很大的进展。
神外前沿：现在研究重点我感觉都偏向于胶母（GBM）了？
季楠教授：我觉得这是国内的一个趋势，大家都有点急功近利吧。
神外前沿：攻克最难关？
季楠教授：这只是一方面，研究者也是凡人，如果能用最少的投入，拿到最多的收益，当然是最好的。如果做少枝胶质瘤的话，现在它活15年，如果活30年，我退休这个结论才出来。胶质母细胞瘤复发以后就是6.2个月，超了多少倍？我超它三倍，不过才24个月就能得出结果，所以大家都关注于GBM的研究。
而且胶母可能异质性更厉害，所以它治疗起来，第一是靶点多，第二确实治疗效果也差。一个肿瘤，就像杂草一样，比如这个杂草有50种亚型，你用农药控制就很困难。
神外前沿：过去这几十年的里，那手术和相关技术有没有新的突破呢？
季楠教授：手术目前我觉得也是越来越受重视，就是NCCN2015年，原来低胶质瘤低级别的危险分层有六点的划分，现在就两点，一个是切得干净不干净，第二是年龄，把很多因素都排除在外了。这说明什么呢？说明手术这个细胞减负，目前在有足够辅助手段情况下越来越重要了。手术在逐渐变得重要，因为它的辅助治疗方式比较多了。
神外前沿：未来胶质瘤在哪个领域，你觉得可能会有哪些比较大的技术突破？
季楠教授：首先我觉得可能就是分子检测下新型治疗靶点的出现。比如今年《TIMES》的Cover story，研究者在胶质母细胞瘤中找到了BRAF基因突变。用了这个靶点的特异性药物之后，这个病人是有特效的。
总结一下就是，第一是发现新的靶点；第二个就是把明确每个病人肿瘤的发生学特点，在这个基础上，用针对型的治疗。
神外前沿：通过分子检测，病人会得到什么？
季楠主任：病人切完肿瘤以后，标本送检进行分子病理检测。最后会给病人一本检验报告，包括目前所有已知的治疗位点的表达情况，然后由临床大夫进行分析，哪些位点对这个病人来说是最关键的，是最基本的。这时候你要先处理最基本上的治疗位点。
神外前沿：第一，这取决于有没有病理诊断的水平，能不能找到这个位点？第二个找到位点有没有相应的药来抵抗这个？那你觉得这两点大概什么时候能够看到进展？
季楠教授：我觉得已经有进展了，已经开始了。我们现在开始做这种工作，多点取材，特别详尽的分子病理，都已经开始了。
神外前沿： 这分子病理北京天坛医院自己就能做？
季楠教授：有时候需要请外边的人协助，但是天坛医院和别的医院不一样，它就神经外科为主，每年7000例以上肿瘤，加上帮外面会诊的，我们有万例以上的神经病理诊断。
神外前沿：那术中的分子病理和免疫疗法是不是就结合得比较紧了？你说的药物是不是主要以免疫疗法为主？
季楠教授：对，以免疫疗法为主。
神外前沿：免疫疗法中的CART治疗胶质瘤效果好吗？
季楠教授：CART应该是高级别胶质瘤的一个解决途径，只要把它需要识别的位点标定好，就可以开展治疗了。比如现在有人在做EGFR－VIII，只在胶质母细胞瘤表达的位点，它用这个来识别肿瘤细胞，我觉得这个就很有特色，马上我们也要开展相应工作。
最初大家担心CART引发脑内的细胞因子风暴，但是现在有白介素6的抑制剂等药物保驾护航，对细胞因子风暴抑制能力大大增强了，所以我觉得CART很有前途。但是可能要和其他的治疗结合在一起，比如和PD1免疫治疗等结合在一起，可能它前途更广。
神外前沿：在免疫治疗等药物上现在有进展吗？
季楠教授：有，进展很多，比如杜克大学和MD安德森牵头的那个项目，也是用EGFR－VIII这个识别位点，它的胶质母细胞瘤的生存期达到25个月左右，非常非常不错。因为一般的是14.6个月。
神外前沿：延长近一倍呢？
季楠教授：它一下给它几乎倍增了。另外PD1的，目前现在别人也在做。
神外前沿： 阿瓦斯汀用完之后，如何判断假性进展问题？
季楠教授： 在高危胶质瘤中，假性进展和真性进展，在90%以上的病人都是同时存在的。这时候如果你把假性进展控制住了，肿瘤的血供就已经上来了，同时把替莫唑胺也给加上，假性进展也得到控制，药物也进去了，病人可能对真性进展、假性进展都有好处。
神外前沿：那中低级别的呢，如何判断假性进展？
季楠教授：首先，因为这部分胶质瘤很少同步放化疗，发生率很低。可以做PET，准确率差不多在90%左右，MRS准确接近90%，你都做了就可以啦，双证实，如果都是真性进展我们再做手术。天坛医院的MRS我觉得是可信度极高的，我们专门周四上午有一个叫复发胶质瘤会诊，很多先进技术，比如3D－ASL，SWI，3D－MRS等几乎所有等患者都能得到明确等诊断。
不光是假性进展这个问题，胶质瘤领域多学科诊疗我觉得特别重要。应该倡导多学科治疗，病人来了以后，不是说分别几个科来回跑，看神外，影像，看放射，而是你要把三个大夫结合在一起。
我们这里就是一个影像大夫，加上我神外大夫，还包括肿瘤科大夫，三个人加一块儿。每个病人来了，基本上都有一个出路，真正给病人解决问题，我觉得这个多学科模式，对于复发和复杂类型等胶质瘤病人，这是最好的。
季楠教授简介
专业方向为颅内肿瘤的手术及综合治疗。除大量的脑肿瘤手术外，在恶性胶质瘤基因、免疫、靶向治疗方面开展了卓有成效的基础研究及临床试验。目前季楠教授担任北京天坛医院神经外科副主任兼胶质瘤中心副主任，也是中国医师协会神经外科分会神经肿瘤专家委员会委员。
来源：神外前沿
