从2007年起，美国NCCN指南就推荐女性卵巢癌患者检测BRCA1、BRCA2基因突变状态。在不考虑家族中有乳腺或卵巢患者病史的情况下，女性如果携带BRCA1、BRCA2基因突变，其在70岁前罹患乳腺癌及卵巢癌的风险分别为45-65%及11-59%。而在非白种人人群中的BRCA1、BRCA2基因突变情况报道不多，来自Myriad Genetics公司的数据显示，拉丁美裔、非洲裔、亚裔及原生北美裔人群中BRCA1/2突变比率分别为14.8%、15.6%、12.7%及13.2% 1。然而由于携带BRCA1/2的高危人群占总比比例并不高，导致人们缺乏相关的遗传咨询及检测意识。平均来看，只有20-30%的携带BRCA1/2基因突变的肿瘤患者接受了遗传检测，而女性卵巢癌患者中的比例则更低（详见表1）。尽管自2004年起，携带BRCA1/2基因突变的美国女性基因检测比例已经上升至48700/348000，但仍有220000名BRCA1/2基因突变携带着尚未诊断为肿瘤，关于这部分人群还需要向其继续普及相关知识。由于基因检测的来源还主要来自于人群自我意识及医生推荐，而由于亲属之间的交流不足及人群自我意识的缺乏，还需要更行之有效的办法来确定BRCA1/2基因突变的肿瘤风险人群。BRCA1/2基因突变的遗传咨询不均一性非常明显，主要取决于人群年龄、人种、社会经济阶层、地区等等，而人们对基因检测相关知识的缺乏，对家族史认知不同，当地遗传咨询及检测能力等等因素也都非常的重要。所以需要对诸多临床标本回顾性分析，探究其中BRCA1/2状态如何，就有着现实意义，详见图1：（1）首先需要确定携带BRCA1/2基因突变的个体；（2）进行分子检测；（3）在充分考虑到伦理情况的前提下，获得突变人群的允许，与其相关亲属沟通并进行下一步遗传检测。

确定未检测人群中的携带者及其家系

BRCA1/2基因的种系突变在卵巢癌患者中非常普遍，所以在卵巢癌患者群体中筛查出这类人群，就可以有效地从患者家庭成员中进行下一步遗传咨询，进而使得整个大家庭中的其他成员获益。而有些因素会影响到检测BRCA1/2基因突变状态的可行性、可接受程度及潜在应用性：例如排除或确定BRCA1/2基因的致病性突变，遗传咨询服务的水平及其可获得性，遗传检测的临床准入、便利程度及报告的友好性，对于尚未患病人群降低将来风险的策略及方法，突变个体对于联系其亲属的意愿程度等等。尽管回顾性研究结果对于分析BRCA1/2基因突变的肿瘤有着很好的可适用性，但仍有研究者建议针对高级别卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者进行前瞻性队列研究，因为这部分患者中有15%的患者均携带BRCA1/2基因的突变，只有开展这样的研究，才可以更加确定的得到易感基因与某一肿瘤之间的关联，对于临床实践有着更好的指导意义。

表1. 符合筛查标准的女性接受遗传咨询及基因检测情况

图1. 回溯的“三步走”，第一步：之前诊断过，或者未咨询的携带者，通过病理学诊断或者自行咨询诊断后确定为基因突变携带者；第二步：如果潜在携带者处于存活状态或可以联系的时候，在获得检测潜在携带者同意后，检测其BRCA1/2基因情况，如果是存档的病理样本检测，或者携带者已经过世或无法联系的情况，要获得其亲属的同意；第三步：对于临床意义不明的突变，暂不能为携带者提供决定性意见，所以需要定期地针对基因携带者进行回访，而如果携带者的BRCA1/2基因为致病性，则应联系携带者的下一辈亲属而将其相关的亲属均纳入到教育、咨询及检测的范围内。如果携带者的BRCA1/2基因为未知突变，则其家族的患病风险也应充分重视，而当未知突变后续被认定为致病性突变，则其相关亲属均应纳入到教育、咨询及检测范畴当中。

分子检测的范围及报告形式

当前，在针对BRCA介导的DNA修复机制基础上，由发现了一些致病性基因，不过大多数都是低度治病风险，而RAD51C、RAD51D及BRIP1等均与卵巢癌的中等风险相关2-4，所以NCCN指南建议这部分基因的携带者考虑接受妇科手术来降低发病风险5。而与此同时，针对其他肿瘤患病风险的检测也在逐步开展，所以这些基因的检测其付出获益比，技术上的可行性在逐步地提高。

伦理及隐私

为诊断携带者或其亲属提供诊断时，其伦理及法律问题也随之而来，这主要是因诊断流程及当地法律的不同，而有不同的考量。尽管BRCA1/2的致病性突变不会导致其携带者立即患病的风险，但其的确与潜在可致死性、且又可预防的肿瘤发生概率相关，所以其结果的发布需要慎之又慎。并且这样的检测结果会有可能带来基因歧视，例如会导致其购买健康或人寿保险与常人之间有着不同的价格或者特殊条款等等。尽管美国与加拿大均通过了一些法案来保护这部分群体，但在实际情况当中，还存在着诸多的不足之处。因为一旦诊断了一位致病性携带者，那么随之而来的其家庭成员及亲属等等都会带来很多的改变，而每个个体及其家庭成员的情感及家庭文化、延伸思考等等都会导致对遗传结果的理解不同，甚至会有误读等情况发生，而现实当中的确缺乏足够的遗传咨询专家，可以为这部分人群提供合理及合适的解读方式。

结论

假定大多数BRCA1/2相关的肿瘤都可以通过手术预防或者在早期阶段就可以筛查出来，那么BRCA1/2的突变群体发现数量的增多可能会更加有利于肿瘤的控制，所以，临床医生有必要将BRCA1/2突变检测项目继续推行下去。尽管回顾性地检测病理标本来针对携带者进行筛选，其价值仍值得期待，但随之而来的伦理、法律、社会方面问题还需要高度重视。而通过这种回溯机制发现这部分基因突变携带者，就可以针对其进行遗传咨询、检测及有效的预防来降低她们及其亲属的肿瘤风险，仍具有非常现实的重要意义。

Traceback: A Proposed Framework to Increase Identification and Genetic Counseling of BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers Through Family-Based Outreach DOI: 10.1200/JCO.2016.70.3439

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编