基因治疗药物再获孤儿药地位，大资本巨头或合作抢山头
今天是2017年6月11日
农历五月十七 中国人口日
医麦客：科研水平提升也是大国风范体现
清华大学教授 结构生物学专家
颜 宁
2017年6月8日，清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心颜宁研究组在《细胞》(Cell)杂志在线发表了题为《人源脂类外向转运蛋白ABCA1的结构》（Structure of the Human Lipid Exporter ABCA1）的研究论文，首次报道了胆固醇逆向运输过程中的关键蛋白ABCA1近原子分辨率的冷冻电镜结构，为理解其作用机制及相关疾病致病机理奠定了重要基础。医麦客全体工作人员向颜宁教授表示祝贺！
2017年6月11日/医麦客 eMedClub/--近日，Sangamo Therapeutics和辉瑞公司共同宣布欧洲药品管理局（EMA）已经授予SB-525治疗A型血友病的孤儿药地位（OMPD）。同时公司还宣布旨在评估SB-525治疗患有严重A型血友病的成年人的I/II期临床试验现已开放注册。
基因治疗—作用机制（视频来源：血友病观察）
http://v.qq.com/x/page/m03765pambw.html
炙手可热的基因治疗：一次用药改变人生
基因疗法是一种潜在革命性的治疗技术，专注于高度专业化的、仅用药一次的治疗模式，该类技术旨在解决由基因突变所致疾病的根本病因。
血友病作为一种单基因缺陷的遗传疾病，基因治疗则被认为是最理想的终极治疗方案。近两年来A型血友病和B型血友病领域均已取得重大突破。Spark/ Pfizer、uniQure、BioMarin、Sangamo/ Pfizer等相继启动了血友病的基因治疗项目，目前都已进入了I/II期临床试验。
A型血友病
Sangamo/ Pfizer—SB-525
近日，Sangamo Therapeutics和辉瑞公司共同宣布欧洲药品管理局（EMA）已经授予SB-525治疗A型血友病的孤儿药地位（OMPD）。同时公司还宣布旨在评估SB-525治疗患有严重A型血友病的成年人的I/II期临床试验现已开放注册。
其实，Sangamo Therapeutics和辉瑞的合作就在上个月10号刚刚开始，2017年5月10号美国制药巨头辉瑞公司宣布与Sangamo签署5.45亿美元的协议用于共同开发基因治疗药物SB-525。而就在协议签署不到一周的时间里，5月16日，Sangamo Therapeutics公司用于治疗A型血友病的互补DNA基因疗法候选药物SB-525就获得了美国FDA快速通道认定。
血友病研发管线（来源于Sangamo公司官网）
SB-525作为SangamoTherapeutics公司用于治疗A型血友病的互补DNA基因疗法候选药物，是一种rAAV（重组腺病毒载，AVV2/6）体基因疗法，这种疗法将人凝血因子VIII互补DNA和合成肝脏特异性启动子递送到患者的肝脏细胞核。这种疗法被设计为通过一次输注就可以提供持续的凝血因子VIII蛋白的治疗性表达。在此之前，美国FDA已授予SB-525孤儿药地位，同时，Sangamo公司已经获得了该药物的IND批准，并计划在本季度末启动用于成人血友病的临床I/II期研究，试验结果预计会在2017年或2018年初获得。基于两家公司之间的合作和许可协议，辉瑞将负责SB-525后续的临床试验和商业化。
A型血友病的基因疗法，除了Sangamo公司的SB-525，BioMarin公司的BMN-270进展的要相对快一些，其I/II期临床试验正在进行中。
BioMarin—BMN-270
2016年8月，专注于基因疗法的BioMarin公司宣布，其开发的用于治疗重度A型血友病的基因疗法BMN270在临床I/II期研究中获得了积极数据。在这项I/II期临床研究中，研究人员招募了9名患有严重A型血友病的患者，其中有7名患者接受了最高剂量的BMN270药物治疗。经过治疗后，所有这些患者体内的凝血因子VIII都出现了不同水平的上升。6名最高剂量患者的凝血因子VIII上升水平达50%以上；其中4名患者的治疗效果延续经治疗20周后，其凝血因子VIII达到了原来水平的146%左右。目前，该公司正着手进行进一步临床研究，以确定该药物的最适剂量和治疗周期。
BMN270是一种通过腺病毒载体输送功能性凝血因子VIII基因的治疗手段。目前，BMN270已经先后在欧盟和美国获得了孤儿药地位认证。
血友病研发管线（来源于BioMarin公司官网）
不过，此次SB-525孤儿药以及快速通道地位的授予，将让辉瑞公司在血友病疾病领域追赶Biomarin的步伐更近了一步。
B型血友病
2017年4月，专注于开发基因疗法的美国生物技术公司Spark Therapeutics公布了其针对B型血友病的新型基因疗法SPK-9001的I/II期临床试验的最新数据，结果表明凝血因子IX活性的一致性和持续水平。截止到目前的数据，年出血率（ABR）降低了96％，年化输注率（AIR）下降了99％。
10名患者在接受基因疗法后12周，体内的凝血因子IX的活性平均值达到了正常水平的33%（所有患者的这一数值在正常水平的14-81%间不等），这个水平的活性足以阻止出血的症状。截止到目前，没有患者出现严重的副反应，包括没有出现血栓以及针对凝血因子IX的抗体。其中两位患者出现了暂时的肝脏酶活上升或者凝血因子IX活性下降，这可能是由于机体对病毒出现了免疫反应导致的。这两位患者接受了类固醇治疗后转氨酶水平恢复了正常，并且在类固醇治疗结束后，凝血因子IX的活性稳定了下来。
血友病研发管线（来源于Spark公司官网）
这个由Spark公司与辉瑞（Pfizer）公司共同开发的基因疗法SPK-9001是使用经过改造的腺相关病毒将正常的人凝血因子IX基因送入患者的肝脏，使肝细胞恢复产生正常凝血因子IX的能力，从而达到治疗血友病的目的。
该基因疗法有望一次治疗就能使肝脏细胞长期表达正常的凝血因子IX，因此能够从根本上治愈血友病。目前这项疗法已经被美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格，以及欧洲药监局的优先药物资格认定。
相比较Spark来说，uniQure则是较早进行血友病基因疗法的公司，当然也一直是Spark的主要竞争对手，虽然Spark的SPK-9001比uniQure的AMT-060有着更高的凝血因子IX表达水平。但UniQure认为在安全这一领域相比较Spark公司来说，自己可能更胜一筹。
UniQure
2017年2月，uniQure宣布其针对B型血友病的新型基因疗法AMT-060获得了美国FDA的突破性疗法资格认定。
此项认定是基于公司目前正在进行的I/II期临床试验的初步数据：包括接受两个剂量注射的共10名患者的试验结果。在所有10名患者中都观察到了剂量依赖的凝血因子IX表达。接受低剂量注射的5名患者在参加试验前已经无法通过任何输血疗法来抑制自发性出血，在接受AMT-060后的第39到52周之间没有发生任何自发出血事件。在高剂量组的5名患者中，其中4名之前接受定期输血的患者完全免去了输血的需要，这5名患者在接受AMT-060后的31周内仅发生了一起自发出血事件。
此外，在试验中AMT-060也展示了良好的安全性，没有患者出现针对腺病毒的免疫反应，有3位患者出现了轻度的转氨酶上升。
血友病研发管线（来源于uniQure公司官网）
uniQure公司的基因疗法AMT-060使用AAV5（5型腺病毒）将一个可以特异在肝脏细胞中表达的凝血因子IX的基因注入患者体内。通过一次注射就可以使患者在相当长一段时间内稳定地表达凝血因子IX，从而使患者在无需定期输血的情况下，维持自主凝血功能，显著改善患者生活质量。
2017年5月，AMT-060又被欧洲药品管理局（EMA）授予了重点药品快速审评（PRIME）资格。目前，这项I/II期临床试验仍在继续进行中，公司计划对参与的患者总共观察5年的时间。
以上，我们可以看出大资本巨头纷纷布局，或合作抢山头，相信血友病的治疗不久之后会取得更大突破。在此，我们希望各个公司的下一步试验计划顺利进行，早日为血友病患者带来新疗法。
血友病（Hemophilia）
作为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。
A型血友病是最常见的血友病类型，比例占到将近80%，由功能型凝血因子VIII缺乏引起，同时也是一种X染色体连锁的隐性基因疾病，因此男性患病的比例远高于女性，男婴的患病率在五千到一万分之一左右；而B型血友病由凝血因子IX缺乏引起，比例不到20%，但病者的比例却是女性多于男性，婴儿患病率在两万到三万四千分之一左右。
但是由于A型血友病的FVIII基因片段较大并且结构复杂，目前血友病B的基因治疗项目进展略快于于血友病A。包括Spark-9001，AMT-060在内的数个产品已经进入I/II期临床。
参考出处：
http://www.sangamo.com/
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sangamo&Search=Search
http://sparktx.com/
http://www.biomarin.com/
http://uniqure.com/
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