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不同类型肾癌的基因突变

2017-06-12 12:38:35肾癌圈

现在有16个已知的基因导致肾癌以及至少13种不同类型的遗传性肾癌,这强调了了解这些疾病之间的基因差异的重要性。

从上世纪80年代的Von Hippel Lindau(VHL)遗传性肿瘤综合征调查,研究人员开始了对遗传性肾细胞癌的基因研究,为了更好地了解各种疾病之间的差异。在过去的30年中,从VHL得到的帮助,使得遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)和遗传性平滑肌瘤病肾癌(HLRCC)不再限制于手术干预,还走得更远,走向靶向治疗,和免疫治疗。

Linehan,主任,泌尿系肿瘤科、国家癌症研究所的Linehan接受了采访,他探讨肾癌的全局,目前的临床试验,以及免疫疗法的未来的希望。


 

你能描述一下目前肾肿瘤的情况吗?


我们33年前开始研究肾癌。我们的目标是了解导致肾癌的基因,研究他们的通路,然后开发针对晚期、散发性、非遗传性肾癌患者的治疗方法。我们发现肾癌不是一种单一的疾病-是一个由几种不同的组织学类型、不同的临床,响应不同的疗法的疾病组成,当然,由不同的基因问题引起。我们现在知道肾癌是由至少16种不同的基因引起的。

我们在上世纪80年代开始研究肾癌。从一个遗传类型称为VHL基因的遗传性肿瘤综合征开始研究,这类患者多个器官有形成肿瘤的风险,当然包括肾。我们研究发现,我们对肾肿瘤小于3CM的VHL病人,建议不手术。所谓的“3厘米的规则。”

迄今为止,我们还没有一个以这种方式处理的病人发生转移。我们很想发展这类的治疗方案,这样我们就不需要做手术了。我们已经对近800例VHL病人进行管理,这些病人本来需要经历肾脏手术的。

我们研究的另一个遗传性肾细胞癌是PRCC(乳头状肾细胞癌),它对我们理解非遗传肾细胞癌非常有帮助。我们在上世纪90年代定义它,然后发现它的致病基因是MET,这些PRCC病人有MET基因突变的极有可能发展为双边、多病灶的1型乳头状肾细胞癌。我们也知道这种基因突变发生在相当数量的非遗传性肾癌患者身上。1型乳头状肾癌患者80%以上的肿瘤有不同类型的基因改变或增加拷贝数。因此,我们对这一路经非常感兴趣径——MET通路。我们已经在多中心进行临床实验,针对遗传性乳头状肾细胞癌的MET,我们看到了非常强烈的反应。我们现在正在做的另一个MET针对这一人群的药物实验,实验对象也包括非遗传性乳头状肾细胞癌。

我告诉你的第三点,是一种遗传性肿瘤综合征称为HLRCC。这是一个非罕见的遗传性癌症,患者会患皮肤平滑肌瘤和子宫肌瘤,以及一种非常有侵犯性的2型乳头状肾细胞癌。我们现在知道,HLRCC是基因Krebs cycle enzyme fumarate hydratase (FH)引起的。由FH基因突变造成的癌症。

因此HLRCC患者较VHL导致的肾癌或遗传性乳头状肾细胞癌患者非常不同,后者两种肾癌它们往往是懒惰的。当肿瘤大于3厘米,他们可以传播和引起癌转移,这是毫无疑问的。但在HLRCC患者,当肿瘤很小的时候癌细胞也会扩散。因此,我们不建议做主动监测到肿瘤最大达到3厘米,这些HLRCC的患者,我们建议立即手术治疗,而不是等待。我们手术切除范围会比较大-这些可以是非常浸润型的,有侵袭性的肿瘤。


对于这些疾病,我们做了什么?


数年前,我们发现,我们在90%的这类病人发现了VHL突变,这些也是常见的非基因遗传性肾透明细胞癌的基因突变。通过对通路的理解,我们现在已经看到FDA批准了九种不同的靶向药物针对肾透明细胞癌的VHL通路。所以,我们对此非常乐观,对透明细胞癌患者抱有很大希望。

我们运行了两个针对VHL的临床试验,一个针对通路HSP90和另一个针对VEGF和EGFR通路。我们对我们的新的尝试很兴奋,这是我们刚刚开始,针对HIF2通路的药PT2385。我们不久后将开始针对VHL,我们的希望是,将来某一天这些患者不需要做手术。HLRCC,也许是最具侵犯性的肾癌的类型,在研究FH基因通路的时候,我们已经开发出一种靶向治疗,Avastin(贝伐单抗)+Tarceva(厄洛替尼),我们的病人对这种药物反应非常好,我们对此很兴奋。HLRCC患者,以及常见的PRCC患者,我们得到了65%的反应率。这是一种非常有侵略性的疾病。现在,我们看到了非常强烈的反应,非常长的无病进展时间,对此我们感到非常鼓舞。我们现在正致力于开发更好的治疗方法,我们正在进行一项二线试验,我们正瞄准类似的通路。我们正朝着这些病人不必做手术的日子努力,并且将为100%的病人进行治疗。尽管如此,我们对这种疗法的治疗感到非常鼓舞。


 

这个领域还有什么特别令人兴奋的信息吗? 


免疫治疗令人兴奋不已。我想我们已经准备好在我们的肾癌患者身上试试这一点,我们有证据表明,这可能是遗传领域中非常有前途的治疗方法。临床前的工作已经完成,它将引领我们进入新的临床试验,免疫治疗遗传性和非遗传性的晚期肾细胞癌患者。我很高兴看到所有关于免疫疗法,检查点抑制剂,PD-1/PD-L1抑制剂,抑制剂的组合,这是令人鼓舞的。


 


 

或许这篇文章,能解决大家的一个疑问:为什么有的肾肿瘤,七八公分,未发现有转移,而有的肾肿瘤,只有一两公分,但是已经出现的远处的转移。——这是由突变的基因决定的。

文中提到了三个常见的肿瘤类型:1、透明细胞癌,用目前的多种靶向药,能取得比较好的效果。2、乳头状肾细胞癌1型,是一种比较懒惰的肾细胞癌,进展很慢,而且明确有MET基因的突变,这是一种预后很好的肿瘤,长的慢,还有药!3、乳头状肾细胞癌2型,这类肾癌恶性程度略高,在肿瘤很小的时候便会扩散,之前的文章提到过,贝伐单抗+特罗凯实验数据很好,有65%的反应率,为我们提供前沿信息的BO ZHANG,就在西雅图接受这个试验组的治疗,目前情况良好!为大家贴上这篇文章的链接:晚期乳头状肾癌对贝伐单抗联合厄洛替尼治疗效果良好


 

以上纯属个人看法,说的不好,请指正!