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通过扩展的基因检测确定更多高风险乳腺癌筛查候选人

2017-06-16 08:36:17家树医疗


 

    对放射科医生来讲,准确识别乳腺癌高风险的女性尤为重要,因为对于这类女性,最常用的医疗管理干预措施之一就是建议乳腺X光摄影,外加乳腺核磁共振成像(MRI)和考虑断层摄影。目前设定的临界值为乳腺癌终身风险>20%的女性在<40岁时考虑开始乳腺X光摄影,并外加每年的乳腺MRI检查。很多女性对>20%的风险阈值评估均依赖于乳腺癌风险模型,该模型主要是依据家族乳腺癌患病史,或非典型导管或小叶增生或小叶原位癌的个人患病史来确定。根据风险模型确定符合乳腺MRI检测资格的女性百分比在1%-6%之间。现今越来越重要的是,通过乳腺癌风险基因的遗传致病变异(pathogenic variants,PVs)也可将终身风险>20%的女性进行分类。

 

    在过去的20年里,遗传性乳腺癌风险的临床基因检测主要集中在遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的高外显基因BRCA1BRCA2上。据统计,在普通人群中这两个基因的PVs发生率在0.2%-0.3%,而在乳腺癌患者中突变率为5%-10%。BRCA1BRCA2基因的致病突变可导致女性70岁的乳腺癌风险增加到43%-87%,同时还会增加卵巢癌,前列腺癌和胰腺癌的风险。直到现在,对BRCA1BRCA2基因检测为阴性的患者也很少进行额外的测试,除了一小部分显示出特征性个人和/或家族史,提示可能是其他与乳腺癌的风险也具有相关性的高外显遗传癌症综合征的个体,这些可能检测的基因包括CDH1(遗传性弥漫性胃癌综合征),PTEN(PTEN错构瘤肿瘤综合征),STK11(黑斑息肉综合征)和TP53(Li-Fraumeni综合征)。


    随着基因组研究步伐的加快,已有证据支持其他基因在遗传性乳腺癌风险中的作用,其中大多数基因与乳腺癌的相关风险较低,但仍旧是存在的。值得注意的是,多项研究数据表明,ATM,CHEK2PALB2三个基因增加的乳腺癌终身风险超过20%。最近,这把三个基因被添加到NCCN指南中,并有足够证据推荐携带相关基因致病变异的女性进行乳腺癌MRI检查,并将PALB2基因添加到推荐进行降低风险的乳腺切除术的基因列表中。这些新的建议与临床实验室引入基于二代测序技术的扩展多基因panel相一致,均是对于乳腺癌和其他癌症风险相关的多个基因进行更有经济效益,更高效的分析策略。


 


 

    为了确定扩展基因检测中除BRCA1/2以外的其他基因对乳腺癌风险的影响,我们分析了遗传性癌症25基因panel(包括所有目前确定的增加患癌风险>20%,且有明确干预措施(包括乳腺MRI的)的基因)的临床基因检测结果。确定在携带这些基因(主要是ATM,CHEK2PALB2)致病突变的女性中,哪些是仅根据家族史就确定为干预候选人的个体。同时还记录了这三个基因增加的进行侵略性医疗管理的候选人的数量比例。

 

    文章对194107位女性乳腺癌患者进行了遗传性癌症25基因panel检测(MyriadGenetic Laboratories, Salt Lake City, Utah),基因列表见表1。携带PVs等位基因频率小于30%或大于70%的个体不包含在内,因为与50%的等位基因频率具有显著偏差。这一限制对TP53的报道有较大影响,因为体细胞嵌合体的存在较常见。同时文章运用Claus模型评估携带PVs的女性,对比其基于家族史是否被评定为终身风险>20%。由于有4%的女性无完整的家族信息,模型共分析了186711名女性患者。


 


 

    结果显示在9641名女性乳腺癌患者中发现9751个PVs,其中110名女性携带超过1个PV,80名女性至少携带一个BRCA1BRCA2基因PV。在所有PVs中,BRCA1/2占59.1%,ATM,CHEK2PALB2基因占38.8%。在所有发现PVs的女性患者中,只有24.7%运用Claus模型分析显示终身风险值>20%。详细结果如下:



 

    扩展基因检测显著增加了实施乳腺MRI和其他降低风险措施的候选人, 该研究表明,与仅检测BRCA基因或仅依据家族史的分析相比,多基因检测能发现更多乳腺癌风险增加的女性;如果通过基因检测在任何基因上发现了突变,应考虑进行乳腺MRI或高级数字化X光摄影来增加乳腺癌的检出率,降低乳腺癌的发生风险。

 

 

参考文献

1. Rosenthal ET et al. Increased Identification of Candidates for High-Risk Breast Cancer Screening Through Expanded Genetic Testing. J Am Coll Radiol. 2017;14(4):561-568.