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精准医学、基因测序，如今它们已经不是什么新鲜的词汇，但在各大学术会议与产业大会中，它们依旧是蔚然成风，受到科研以及企业家们的追捧。从奥巴马提出精准医学概念到现在，关于精准医疗的期刊论文以及学术报告已有无数篇问世，而且这个势头仍在增长。今天，我们来讲述Cancer杂志上的一篇研究，他们揭示了日常生活中精准医学是如何提高癌症治疗，探讨了乳腺癌治疗过程中，肿瘤基因检测如何减少过度治疗以及最大限度地提高化疗效益。

美国密歇根大学安娜堡分校护理学院Christopher Friese博士及其同事调查了2013年至2014年间接受治疗的3880名乳腺癌患者，调查范围包含了洛杉矶、CA以及格鲁吉亚州。

总共有1527名早期乳腺癌患者接受了调查，其中778名接受了21-基因复发评分法（21-gene recurrence score assay ，RS），该方法主要是评估疾病复发的风险以及评估雌激素阳性受体乳腺癌患者的化疗效益。

结果发现，接受21-基因复发评分法的患者中，有47.2%的患者不被建议进行化疗，40.6%的患者被建议进行化疗。RS评分结果与化疗建议息息相关：几乎所有得分高的患者都被建议接受化疗，而大多数结果风险低的患者均不被建议进行化疗。此外，大多数RS分数高的患者也接受了化疗，低RS分值的患者很少接受化疗。在此次测试和治疗中，没有任何实质性的种族差异，且大多数患者对RS评分与化疗建议在很大程度上表示满足。

该研究发现医生的建议与最终的治疗决定与基因检测结果高度相关，这表明基因检测可以帮助医生确定哪些患者最可能从化疗中获益，而哪些患者没有必要进行化疗。

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乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，一方面表现在不同类型的肿瘤之间，或同一肿瘤内部之间的差异，另一方面，在组织病理分型、免疫组织化学特征的分型和基因表达谱的分子分型上也有不同。   

2013年，在瑞士的圣加仑国际乳腺癌会议将乳腺癌分为：luminal A型(ER＋，PR≥20%，HER2－，Ki-67<20%)；luminal B型(ER＋，PR<20%和/或HER2＋和/或Ki-67≥20%)；HER2过表达型(ER－，PR－，HER2＋)；基底样型(ER－，PR－，HER2－)。

在临床上，一般将三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer TNBC）、HER-2阳性乳腺癌和Luminal B型（HER-2阴性）乳腺癌称为难治性乳腺癌。各亚型乳腺癌有着独特的肿瘤生物学特征及治疗策略。内在亚型具有不同的基因表达和突变情况，以及不同的预后和对治疗的反应。通过基因组的研究，可以为这类患者寻找到更为有效的药物，达到精准治疗的目的。

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TNBC约占全部乳腺癌的10%～20%，是一组异质性很高的混合型乳腺癌，好发于年轻患者，多为高级别肿瘤，具有较高的复发风险和较高的死亡率，通常在诊断3～5年内死亡。TNBC由于缺乏激素受体（HR）和HER2表达，内分泌治疗和抗HER2治疗无效，目前细胞毒化疗是主要的治疗措施，寻找新的靶向治疗药物，成称为人们努力的方向。

① 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 [Poly(ADP-ribose) polymerases，PARP]抑制剂：研究发现，TNBC与BRCA基因突变有关，TNBC患者BRCA1/2的突变率明显高于其他乳腺癌。BRCA1/2基因突变后，基因的DNA损伤而导致肿瘤的发生，PARP抑制剂可以定向修复癌症患者有损伤的DNA，而达到治疗的目的。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了PARP抑制剂--奥拉帕尼（Olaparib）用于治疗BRCA突变引起的晚期卵巢肿瘤，也可能为TNBC的治疗提供一种新的方法，更多的与TNBC相关的临床试验正在进行中。

② 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂：大约50%以上的TNBC可出现EGFR的过度表达。ECFR的信号传导通路与肿瘤的增值、侵袭和转移密切相关，TBCRC 001随机II期研究结果提示，对IV期TNBC患者应用西妥昔单抗联合卡铂治疗的效果优于西妥昔单抗。EGFR信号通路的分析表明，大多数TNBC参与EGFR信号通路的激活，而西妥昔单抗阻断EGFR通路的表达仅占少数，提示EGFR通路激活可能有其他替代机制。Zhang等的I期研究，用QLNC120治疗HER2过表达的晚期乳腺癌患者，这是一种新的EGFR和HER2激酶抑制剂，研究发现，QLNC120抗肿瘤活性与有关HRAS突变，结果显示，QLNC120用于HER2过表达晚期乳腺癌抗肿瘤治疗，具有良好的耐受性和安全性。

③ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）抑制剂：mTOR磷酸化与TNBC病人的预后有关。Ebrahim等研究发现，松萝酸在一组不同的乳腺癌细胞系中，可诱导癌细胞的自噬，提示mTOR是一个潜在的分子靶点。松萝酸甲基类似物对乳腺恶性肿瘤可有效的控制蛋白抑制剂作用的靶点，是一种潜在的mTOR抑制剂，有望在未来使用中控制乳腺恶性肿瘤。 

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约有20%～30%的乳腺癌HER-2过表达。曲妥珠单抗在早期HER-2乳腺癌中是一种有效的治疗方法，曲妥珠单抗（Trastuzumab）显著增加了HER2阳性转移性乳腺癌的生存率，并且在2005年使用这种药物准化后，避免了许多患者复发，挽救了许多患者的生命。

拉帕替尼是人类表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂，它在20～25%的乳腺癌患者中高表达。临床上，拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌患者的治疗已经显示了较好的效果，但该药容易产生耐药，限制了其长期使用。Huang等在以前的研究中，白细胞介素-6（IL-6）的增加导致了拉帕替尼的耐药，最近，他的研究证实，拉帕替尼耐药细胞的IL-6表达增高，主要是通过激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）介导干细胞实现的，通过阻断IL-6活性可以减少拉帕替尼的耐药。

50%的晚期HER-2乳腺癌对曲妥珠单抗耐药，耐药机制是磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue ，PTEN）的下游信号传导异常所致[15] 。一些新的药物研究，如：拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、来那替尼、ONT-380、MM-302等，已经取得了进展，有些药物已经被美国食品药品管理局批准上市，这些药物将会给HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来新策略。

21世纪是精准医疗时代，我们相信，随着分子生物学的研究进展，乳腺癌的治疗将会更为精准，治疗效果将会进一步提高。

参考资料：

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（文章来源：生物探索、医学界肿瘤频道）