华法林用药与基因检测
华法林WARFARIN
华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，用于防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎；降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率，同时也是心肌梗塞的辅助用药。
华法林治疗中的不良反应
运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危机生命，尤其是在治疗初期的数轴到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。
使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40%-50%，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。
华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型消旋体构成。S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上，其在肝脏主要由CYP2C9代谢。
华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）阻碍凝血因子的合成而发挥抗凝作用。
CYP2C9常见突变位点
CYP2C9最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型（430C>T）和CYP2C9*3型(1075A>C)
华法林用药剂量
美国FDA于2010年修改说明书，建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量。
临床上也可根据考虑了VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
基于中国人群的华法林用药剂量计算公式：
华法林稳定剂量D(mg/day)= [1.432+0.338×(VKORC1-1639AG)+0.579×(VKORC1-1639GG)–0.263×(CYP2C9*1*3)–0.852×(CYP2C9*3*3)-0.004Age+0.264×BSA+0.057×AVR+0.065×Sex+0.085×Smokinghabit+0.057×Atrialfibrillation+0.132×Aspirin-0.0592×Amiodarone]2
注解：VKORC1 -1639AG表示患者为-1639AG基因型时取值为1，为-1639AA或-1639GG基因型取值为0；VKORC1 -1639GG表示患者为-1639GG基因型时取值为1，为-1639AA或-1639AG基因型取值为0；CYP2C9*1*3表示患者为CYP2C9*1*3基因型是取值为1，为CYP2C9*1*1或CYP2C9*3*3基因型是取值为0；CYP2C9*3*3表示患者为CYP2C9*3*3基因型是取值为1，为CYP2C9*1*1或CYP2C9*1*3基因型是取值为0；Age表示年龄，取整岁；BSA表示体表面积，BSA= 0.0061×身高+0.0128×体重-0.1529；AVR表示当患者置换了主动脉瓣膜时取1；Sex表示当患者性别为男时取1，为女时取0；Smoking habit表示有吸烟史时取值为1，不吸烟时取值为0；Atrialfibrillation表示患者合并有房颤时取值为1，不合并有房颤患者取值为0；Aspirin表示患者同时服用阿司匹林时取值为1，不服用时取值为0；Amiodarone表示患者同时服用胺碘酮时取值为1，不服用时取值为0。
国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）共搜集5700例使用华法林治疗的病人（其中包括华人在内的亚洲人1634例），通过大量数据，制订了华法林的剂量运算方案，并进一步优化建立“华法林起始剂量计算”的专业平台。其中CYP2C9和VKORC1的基因型数据是其中的重要参数。结果显示，它明显优于传统的固定剂量方案。
平台参考：http://www.WarfarinDosing.org
