非小细胞肺癌的靶向治疗药物--EML4-ALK融合基因及ALK抑制剂

2017-07-06 12:43:38健康佰利尔

肺癌是人类最常见的癌症之一，从病理诊断和临床治疗分型主要为两大类型：非小细胞肺癌（Nonsmall lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small lung cancer, SCLC）。其中以NSCLC为肺癌最为常见的组织学类型，约占肺癌总数的80%~85%，而SCLC约占肺癌总数的15%~18%。两大类型肺癌的传统治疗方法为手术切除肿瘤，并辅助放疗和化疗。近几年来两类肺癌在治疗方法上均在寻求新的突破口，目前临床研究及应用过程较为成熟的方法是NSCLC的靶向治疗药物的应用。

ALK基因位于2 号染色体短臂，NSCLC 中ALK基因的激活是由ALK 基因重排导致，形成EML4-ALK融合基因（棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶融合基因），并驱动ALK阳性肺癌的发生发展。ALK 基因重排在NSCLC 中的发生率为3%~5% ，针对非小细胞肺癌AIK 阳性靶点的抑制剂目前已成功上市，而且用于部分NSCLC的患者取得较好疗效。这些上市药物包括：克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（cretinib）、艾乐替尼（alecitinib）、 Brigatinib （AP26113）、劳拉替尼（Lorlatinib）。克唑替尼由辉瑞公司研发，并于2011 年在美国获准上市；而色瑞替尼和艾乐替尼均可视为第二代ALK抑制剂，分别由诺华和罗氏子公司（Chugai）开发，并于2014 年获准在美国及日本上市。目前，克唑替尼已被NCCN 指南推荐作为ALK 基因重排的NSCLC患者的一线治疗药物，尽管患者对克唑替尼治疗的初始反应较好, 但部分患者在用药1~2 年内出现耐药症状，而影响患者的持续治疗。在临床研究及应用过程中显示第二代ALK抑制剂具有良好的安全性和有效性，为ALK 阳性晚期 NSCLC 患者在克唑替尼治疗耐药后的后续治疗上提供了一种新的选择。第一代和第二代ALK抑制剂均有不同程度的不良反应，主要表现为：胃肠不适，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等，另有视力障碍者，出现粒细胞减少，转氨酶升高、肌肉疼痛和疲乏等。约8%的患者因不良反应终止治疗，但不良反应在停药后均可逆转。

第三代ALK抑制剂 Lorlatinib (PF-06463922)是一种新颖，可逆的，强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1的抑制剂。在临床前研究中，lorlatinib 被证明在体外和体内在异种移植模型被证明在克唑替尼耐药癌症都有活性。Lorlatinib可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

靶向治疗什么时候停药好呢？即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3%vs 31.2%，1年总生存率为64.7%vs 32.9%，OS为16.4个月vs 3.9个月。也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。