NGS肿瘤基因检测，助力晚期肺癌患者获益靶向治疗
导读
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，占癌症死亡人数的19.4%。预计到2025年，中国的肺癌患者数量将达到100万，成为世界上肺癌人数最多的国家。基因组科学的进步，特别是新一代基因测序技术（NGS）的应用，极大推动了个体化医疗的发展。今天给大家带来一则基于NGS肿瘤基因检测辅助肺癌临床治疗方案选择、耐药性分析和药效评价的真实病例。本病例来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授，是一例典型的应用NGS为晚期肺癌患者进行个体化诊疗，显著改善肿瘤病人预后的临床案例。
一患者及病史简介
肖**，男，60岁，因“诊断肺癌1年余伴咳嗽加重2月”入院治疗。1年余前（2014年10月）体检“肺占位”，行PET-CT检查结果为，“左肺上叶尖后段及下叶背段肿块，伴代谢增高，考虑恶性病变”。“患者既往患严重乙型肝炎肝硬化，拒绝接受手术治疗、化疗及放疗，自行服用中医中药治疗。”
二诊疗过程
2015年6月，患者到院就诊时，CT检查结果显示“左上肺门处可见团片状高密度影，边界清楚而不光整，可见残端不一毛刺，与邻近胸膜粘连。右中肺、左肺舌段及两下肺少许细条索影。纵隔内见肿大淋巴结影，部分边界欠清，可见强化。两侧胸腔少量积液。颅脑增强MRI检查示肺癌脑转移。”后续诊疗过程如下图所示。
患者治疗过程图示
1第一次穿刺活检（传统方法）及治疗
2015年6月，对患者左肺肿瘤穿刺组织进行活检，病理检查结果为“腺癌，TTF-1: +，NapsinA: +，ROS1: - ”；分子病理检测结果显示“EGFR exon19发生缺失突变，未检测到EGFR exon20 T790M突变”。根据检测结果，患者开始服用埃克替尼片进行靶向治疗。
第一次分子病理检测结果
2疾病进展
使用埃克替尼进行治疗约245天后，患者病情出现进展，检查结果显示“左上肺门肿块稍增大，左上肺动脉起始处稍窄，左上肺不张进展”。
3第二次穿刺活检（传统方法）及治疗
2016年2月，再次取患者穿刺肿瘤组织进行病理检查和EGFR突变检测，病理检查结果为“低分化癌”，EGFR突变检测结果与第一次组织活检一致，仅发现EGFR exon19缺失突变，遂继续服用埃克替尼片进行治疗。
4病情再次进展
服药约四个月后，患者出现“胸腔积液，左上肺门肿块增大，左侧大量胸腔积液伴左肺大部不张，纵隔右偏。右肺少许炎性纤维灶，胸膜增厚”，病情继续发生进展。
5基于NGS的肿瘤基因检测
为寻找可能的耐药原因，全面评估药物疗效和毒副作用，进行基于NGS的肿瘤个体化诊疗基因检测。外周血ctDNA检测结果为EGFR exon19 745-750del，EGFR exon20 T790M，同时伴有HER2扩增；新鲜胸水样本检测结果为EGFR exon19 745-750del，EGFR exon20 T790M，同时伴有EGFR扩增。
在患者同期血液和胸水样本中均检测到T790M这一耐药变异和EGFR exon19 del，该结果也证明了血液ctDNA检测和组织检测具有较好的一致性。
肿瘤基因检测结果
6治疗方案优化带来新转机
对基因测序结果的全面深入解读是肿瘤基因检测项目的一大优势，检测结果提示，该患者携带EGFR-TKI的典型耐药位点T790M，对第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）敏感。患者于2016年7月4日购买奥希替尼治疗。服药约30天后“左上肺肿块明显缩小，左侧胸腔积液减少，右侧胸壁小结节缩小”，病情出现好转。
服用奥希替尼治疗效果
三回顾分析
回顾分析此患者整个病程，对于患者服用埃克替尼出现耐药后未检测到其它耐药变异情况，分析原因可能如下：1）当时T790M位点尚属于低频变异，超出传统检测方法的灵敏度；2）由于肿瘤的异质性，该穿刺组织未携带T790M的相关信息。临床医生在最近一次检测采用NGS进行基因检测，是鉴于患者之前未检测到T790M这一耐药变异，可能会有其它的耐药原因，而且根据临床研究，耐药机制复杂，很可能并不是单一变异导致，希望可以通过多基因的平行检测更全面的找寻耐药原因，为患者制定更合适的治疗方案。
