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EML4-ALK融合基因检测项目

2017-07-10 17:01:10焦作二院病理科

【基因简介】

ALK,即人类间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinaseALK),于1994年首先发现于间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中,是由1620个氨基酸组成的跨膜蛋白,属于胰岛素受体家族。EML4是人类棘皮动物微管相关蛋白样4(echinodermmicrotubule-associated protein- like 4EML4),属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族,由N末端碱基区、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区(hydrophobicechinoderm microtubule-associated protein-like proteinHELP)WD重复区三部分构成。该融合基因定位于2号染色体的短臂上(2p212p23),其5’端为EML4的片段,3’端为ALK的片段,由倒置后的EML4基因片段与残余的ALK片段连接。该融合基因拥有EML4基因中的BASIC区域,疏水的棘皮动物微管相关蛋白区及部分WD重复区(后两部分在部分亚型中缺失)ALK基因中的Kinase功能区。EML4-ALK的信号转导通路为PI3-K/AktSTAT3/5Ras-MEK PLC-γ/PIP2等,这些通路与细胞存活、增殖和迁移密切相关。

EML4-ALK融合与克唑替尼】

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFRc-Met)和ROS1,于2011年获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)。EML4-ALK基因融合可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALKc-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达EML4-ALKNPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性在NSCLC患者中,ALK重排的阳性率大约为35%,在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK融合的几率高。

【检测样本类型】

10%中性福尔马林固定、石蜡包埋的非小细胞肺癌肿瘤组织。推荐检测的样本为治疗前的原发癌肿瘤组织或转移的肿瘤组织

【临床意义】

预测药物疗效:EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者接受以铂类为基础的化疗,其有效率、疾病进展时间和总生存期与EGFR突变阳性NSCLC患者相似。相反,EML4-ALK融合基因阳性患者不能从EGFR-TKI的基础治疗中受益,表现为原发耐药,治疗结果与无EGFR基因突变的患者相似。而针对EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者,使用克唑替尼等针对ALK基因的小分子抑制剂疾病控制率可达90%,可有明显的生存获益。因此在使用针对ALK基因的小分子抑制剂前,需进行EML4-ALK融合基因突变的检测。

【用药建议】

针对ALK基因的小分子抑制剂疗效与EML4-ALK融合基因密切相关,当存在EML4-ALK融合基因时,可以考虑使用针对ALK基因的小分子抑制剂治疗如克唑替尼,患者可以从中获益,而不应给予吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI类药物,患者不会从中获益。

【局限性】

由于EML4-ALK融合基因检测方法FISHIHCRT-PCR检测的灵敏度不足及检测样本受正常组织干扰等因素的影响,容易造成检测结果的假阴性。同时EML4-ALK融合基因各种亚型患者在接受克唑替尼治疗时是否存在疗效差异尚不明确,也有待进一步研究。因此,使用克唑替尼治疗EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者时,需要定期监测疗效。