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食管癌的诊断、基因突变和靶向治疗

食管癌有没有靶向药物，有哪些较好的治疗措施，PD-1等药物的疗效如何，目前可以预防和注意的事项有哪些，癌度请您看过来。

什么是食管癌

食管是一个主要由肌肉纤维组成的管状结构，属于消化系统的一部分，食物和液体等从喉咙里到达胃部的过程是在食管里进行的。如果食管里的某些细胞发生了突变基因突变导致了恶性增殖，就形成了食管癌。食管癌是常见的消化道肿瘤，全球每年约30万人死于食管癌。食管癌在我国属于一个高发的肿瘤类型，每年平均死亡15万人，具有一定的地域分布特点。发病年龄多在40岁以上，男性患者多于女性。

图1：食管是一个连接喉咙和胃的管状组织

食管癌最常见的两种类型是鳞状细胞癌（鳞癌）和腺癌：

1

鳞癌起源于食管的扁平细胞，最常见于食管的上部和中部，但也可能在食管的任何地方发生，也被称为表皮样癌。世界范围内，鳞癌占所有食管癌的90%，在发病率上男女之间没有差别。

2

腺癌起源于制造并释放粘液的细胞，腺癌通常发生在食管的下部靠近胃的区域。食管腺癌的发病率正在不断增加。食管腺癌在男性高发，是女性的3-4倍。

食管癌发现时往往处于晚期，典型症状为进行性咽下困难，先是难咽下干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。由于食管癌的早期症状比较少，目前还没有好的方法做到对食管癌的早期诊断。

食管癌的检查和诊断使用的方法有钡餐、X光片、食管镜。确诊食管癌的方法是活检，在显微镜下观察癌细胞的形状等，还可以做免疫组化，通过分子指标进行分型。

食管癌的病因和风险因素

目前已经有资料表明食管癌可能是多种因素所导致的疾病，胃食管反流病、吸烟和肥胖是食管癌的主要危险因素。已经提出的其他风险因素如下：

1

胃食管反流病（GERD），如果每周出现一次GERD风险因子是5，每天出现一次GERD则风险因子增加到7。

2

化学病因，亚硝胺，一些高发地区的饮食如酸菜等就有很高的亚硝胺。

3

真菌感染，某些地区的粮食上的真菌可以影响患食管癌的风险，这些真菌可以促进亚硝胺及前体的形成，更促进癌肿的发生。

4

缺乏某些微量元素，如粮食、蔬菜和饮水中钼、铁、锌、氟、硒等含量偏低。

5

缺乏维生素A、B2、C，动物蛋白、新鲜蔬菜、水果摄入不足。

6

烟、酒等因素，吸烟会增加患食管癌风险2倍，饮酒则增加3-5倍。

7

热食、热饮和口腔不洁、食物过硬、过热及进食过快引起的慢性刺激和炎症，以及龋齿均可能影响食管癌的发生。

8

有幽门螺旋杆菌感染的人群发生食管腺癌的风险降低41%，可能是因为感染导致胃酸分泌减少，减少了Barrett食管和腺癌形成的风险。

也正是由于这些因素，使得食管癌的发病率具有一定的区域聚集性，中国进行的预防试验表明，营养补充如维生素和矿物质，不能减少癌前损害，也不降低发病率和死亡率，所以很多所谓的保健品意义不大。但是我们也可以看出，很多风险因素是可以主动预防的。比如烟、酒、饮食的过热、新鲜水果和蔬菜等等，因此预防食管癌应该从现有的事情做起来。癌度提醒您，如果患有胃食管反流病，需要及时找医生进行治疗，这是诱发食管癌的一个很重要的风险因素。

注：Barrett食管（巴雷特食管）是食管下端，有不正常的柱状上皮覆盖，病因尚不清楚，与反流性食管炎密切相关，有发生腺癌的可能。

食管癌的治疗

食管癌的治疗措施主要有手术治疗、放射治疗和化学治疗。至于采取何种治疗措施，要根据食管癌的扩散和转移程度。没有发生转移的局部食管癌，手术治疗是最佳的措施，也是治愈的方式。

一旦发生了转移，晚期食管癌可以通过治疗改善生活质量，延长生存时间，但几乎难以被治愈。

食管癌的突变和药物

食管癌的发生肯定也是涉及到基因突变的，因为癌度再三强调过，如果没有基因突变是不会产生肿瘤的，不管这个突变是发生在DNA水平上，还是RNA水平、表观遗传学修饰，蛋白表达水平等。没有遗传学上的改变，是不会产生肿瘤的。食管癌的遗传学改变涉及到EGFR、HER2、c-MET、PIK3CA、AKT等，有的是DNA水平上的突变，有的是蛋白的过量表达，因此检测食管癌的遗传学改变时，一定是测序技术和免疫组化相结合，不能厚此薄彼。

图2：促进食管癌和胃食管结合部癌的信号传导

图2是影响到食管癌发生、发展的基因和其信号通路，可以看到基因之间形成了一个很复杂的网络结构，其中的某些基因与其他癌种如肺癌的相同，但也有很多是不相同的。而且不像是非小细胞肺腺癌，食管癌可没有什么高频的突变基因，可以盲试靶向药物的。这个是癌度需要着重提醒的。

一项最新发布的研究表明，对于64名中国食管癌患者的样本，检测45个基因的737个热点，发现主要的突变基因是TP53、PIK3CA、FBXW7和KRAS，其中TP53突变频率是最高的。PIK3CA的突变位点为E542K和E545K，而KRAS的突变位点是G13D，FBXW7的突变位点为R465C和R505L。在COSMIC数据库里，有关食管癌的基因突变也与其他癌种的差别较大，且没有高频的突变基因。

除了文献上的数据外，我们来看下基因测序公司的检测数据，看是否有其他的突变基因。华大基因的Oseq-T是检测508个基因，范围更广泛一些，下面是一些检测到的突变基因、以及对应的靶向药物。

图3：华大基因检测部分食管癌基因突变和推荐的靶向药物（授权使用严禁转载）

我们在图3可以看到，现实的案例，对于食管癌患者的组织样本做基因检测可以测到一些基因突变，而且某些基因突变是一些文献没有怎么报道的，这可能是基于检测的基因范围更广，或者后台和数据分析也有些影响。以至于根据这些基因突变进行跨适应症用药是否能够获益还需要进一步跟踪。有这个数据为基础，则可以说食管癌患者做二代测序，在经济条件准许的情况下，是值得考虑一下，但是切记最好使用组织样本。

现在癌度与大家一起看一下常见的基因突变和蛋白过表达的频率：

1

EGFR，在食管鳞癌和食管腺癌里，EGFR基因突变频率为5-10%，EGFR扩增的频率为20-30%，EGFR过表达的频率为30-80%，在食管鳞癌里EGFR过表达的频率甚至可达到95.2%。因此EGFR靶点是个很理想的靶标。一项II期临床试验里，西妥昔单抗联合标准化疗可以改善胃食管交界癌和食管鳞癌的应答率，但是西妥昔单抗单独治疗疗效不明显。而其他三期临床试验则否定了西妥昔单抗、帕尼单抗联合化疗在胃食管交界癌的疗效，目前西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗在食管癌的获益情况是模糊的。尼妥珠单抗联合标准化疗证明在食管鳞癌有好的治疗应答。对于小分子TKI药物，吉非替尼或厄洛替尼和放化疗联合可以改善食管癌的OS，但是单药没有生存获益。

2

Her2，也即ERBB2，在食管鳞癌里Her2过表达概率为23%，在胃食管交界癌里为22%，如果食管腺癌里存在Her2过表达，则与新辅助化疗响应率低，生存期低有关。Her2靶点的曲妥珠单抗联合化疗可改善胃食管交界癌的生存期，但是小分子药物拉帕替尼对于存在EGFR和HER2过表达的食管腺癌生存改善不明显。

3

C-MET，c-MET扩增则胃癌和食管癌患者预后较差，直接靶向c-MET的蛋白抗体Onartuzumab正在开展对HER2和c-MET阳性的胃癌和胃食管交界癌，小分子药物克唑替尼显示对于c-MET扩增的胃癌和食管癌有一定的疗效。

4

VEGFR，VEGFR在食管腺癌的表达频率为53.8%。抗血管生成的靶向药物贝伐单抗联合化疗可以改善胃食管交界癌的应答率，Ramucirumab一个靶向VEGFR2的人源化单克隆抗体，最近被FDA批准用于二线治疗进展期胃癌或胃食管交界癌。其他小分子靶向药物，舒尼替尼被认为不能改善胃食管交界癌的生存获益。索拉菲尼与化疗联合则可以改善胃食管交界癌的生存获益。

FDA批准用于食管癌的靶向药物非常少，在美国抗癌协会官网上显示的靶向药物只有曲妥珠单抗和Ramucirumab。Ramucirumab(Cyramza)是礼来公司特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体，被批准用于治疗不可切除的疾病，或者那些化疗后进展的患者。在3项II期试验中可提高之前已治疗过的胃/胃食管交界处(GEJ)腺癌患者的总生存期(OS)。

尽管食管癌获批的靶向药物较少，但是分子诊断技术的进步，使得目前的靶向药物临床试验很多，有些显示出好的疗效。癌度带您来了解下食管癌的临床阶段的药物和相关数据，这些药物包含抗体大分子药物，也包含小分子酪氨酸激酶抑制剂。

图4：食管癌的临床试验药物

我们结合上文介绍，可以了解EGFR、Her2靶点的一些药物展示出不错的疗效，这些蛋白大分子药物联合放化疗可能是靶向治疗的策略之一，但是和那些化疗药物联合似乎是个问题，因为不同临床试验里西妥昔单抗与不同化疗药物联合，试验结果差别很大。另外小分子TKI如厄洛替尼联合放化疗结果也不错。再就是可以期待PD-1药物的研究，尤其是PD-1和化疗，或者PD-1和蛋白大分子药物西妥昔单抗联合，是否会有更好的效果。

癌度有话说

癌度的每一个帖子，都会很聚焦地去回答一个问题，本帖就是回答食管癌的靶向治疗，以及如何做基因检测进而选择靶向药物。基于文献梳理和基因检测公司真实数据来看，做二代测序能找到遗传突变，但推荐的跨适应症用药疗效还不能确定，因为不是存在突变就一定有效。食管癌的基因检测应该是基因检测序列突变，以及免疫组化检测EGFR、HER2、VEGFR2、PD-L1等蛋白高表达需同时做，以判断一个食管癌患者选择何种靶向药物。而且目前没有对应食管癌特别有效的靶向药物，未来的趋势是蛋白大分子药物西妥昔单抗、尼妥珠单抗等与化疗联合，当然蛋白大分子靶向药物价格昂贵，如果要走小分子靶向药物这条路。通过上面的研究数据来看，小分子靶向药物最好结合放疗一起来进行治疗，因为小分子药物不管是厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼等单独用药都不能使得患者获益明显，吉非替尼和厄洛替尼与放疗联合可以使得患者有生存获益。

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参考文献及数据来源;

1、Esophageal Cancer Treatment，July 19, 2016.

2、Lei Zhang, et al., Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;10(5):595-604.

3 、Abbes Belkhiri, et al., Oncotarget, Vol. 6, No.3:1348-58.

4、Zheng, et al., CANCER GENOMICS & PROTEOMICS 13: 231-238 (2016).

5、http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/study/overview?study_id=582

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