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三阴乳腺癌的基因突变、治疗

2017-07-18 23:05:09癌度

三阴乳腺癌的基因突变、治疗
乳腺癌是女性非常常见的肿瘤,同时也是研究较为深入的肿瘤类型。一般来说患者首先进行免疫组化检测三种受体的表达情况。存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阳性乳腺癌患者使用内分泌治疗,存在人表皮生长因子受体-2(Her2)阳性的患者可使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼等靶向药物治疗。但是如果三种受体都为阴性,则这类肿瘤称之为三阴乳腺癌,占所有乳腺癌的15%,目前并没有针对性的标准治疗方案。癌度的初衷是梳理三阴乳腺癌的遗传学突变,看是否有靶向用药的可能。
三阴乳腺癌的分子特点
全球每年有100万新发的乳腺癌患者,其中17万为三阴乳腺癌(即ER、PR和Her2阴性),占比约为15%-20%。一般三阴乳腺癌患者的年龄较为年轻。我们来看一下三阴乳腺癌临床和分子特点。
研究表明,相比其他乳腺癌亚型,三阴乳腺癌的EGFR表达比例更高,37%的三阴乳腺癌表达EGFR,非三阴乳腺癌的EGFR表达比例仅为15%。另外三阴乳腺癌里EGFR表达与化疗的耐药性相关,EGFR在三阴乳腺癌里与预后不良相关。EGFR可以作为一个潜在的治疗靶点,即使用西妥昔单抗和小分子酪氨酸酶抑制剂治疗。
VEGF在三阴乳腺癌里也有表达,相应的靶向药物是贝伐珠单抗。三阴乳腺癌的VEGF表达高,则预示有较短的DFS和OS,预后相对差一些。有关血管内皮生长因子受体2的表达不同研究数据不一样,但总体而言还是较高的一个比例。
有关三阴乳腺癌的主要基因突变见下图,主要的是TP53、PIK3CA、RB1和PTEN等。
可以看出,在三阴乳腺癌的基因突变上,没有特别好的靶点,比如非小细胞肺腺癌有50%的概率——EGFR基因存在19外显子缺失或者L858R突变。三阴乳腺癌较为常见的突变基因就是TP53了,再就是PIK3CA(频率10%),其他的基因突变频率都很低。当然在对三阴乳腺癌进行分子分型时,癌度提醒患者一定要同时做一下免疫组化,检测EGFR、VEGF、VEGFR2等表达情况。
三阴乳腺癌的靶向药物
三阴乳腺癌目前没有靶向药物,一个获批的卵巢癌的靶向药物是奥拉帕尼,是针对存在BRAC1或BRAC2突变的患者,如果三阴性乳腺癌患者也存在这两个基因突变,理论上是可以试试奥拉帕尼的,当然也有临床试验研究这些。

下面是关于三阴乳腺癌的靶向治疗的临床研究。

免疫检查点抑制剂
罗氏PD-L1抗体Tecentriq联合白蛋白结合紫杉醇(对照组是白蛋白紫杉醇单药),入组的是未经过治疗的三阴性乳腺癌患者,处于临床III期,NCT02425891。
罗氏PD-L1抗体Tecentriq联合卡铂和白蛋白紫杉醇,治疗局部晚期三阴乳腺癌患者(对照为卡铂和白蛋白结合紫杉醇),III期临床,NCT02620280。
默克PD-1药物Keytruda治疗转移性三阴乳腺癌,对照为化疗。III期临床,NCT02555657。
三阴乳腺癌患者使用新辅助化疗后,再使用默克PD-1药物Keytruda消除残留病灶。III期临床。
默克PD-1药物Keytruda与多柔比星治疗转移性三阴乳腺癌,II期临床。
百时美施贵宝PD-1药物Opdivo与多种化疗药物治疗转移性三阴乳腺癌,II期临床。
PARP抑制剂
奥拉帕尼,存在生殖细胞BRAC基因突变的三阴性乳腺癌患者,或生殖细胞BRAC基因突变的高风险的激素受体阳性的乳腺癌患者,临床III期。
Veliparib(ABT-888)联合卡铂和紫杉醇(对照是卡铂和紫杉醇),入组患者为BRAC基因突变的晚期乳腺癌患者,临床II期。
Talazoparib(BMN673)单药VS医生所选择的化疗方案,入组患者是BRAC1、BRAC2生殖细胞突变的转移性乳腺癌患者,临床III期。
奥拉帕尼单药,对照组为医生所选择的化疗方案,入组患者是BRAC1、BRAC2生殖细胞突变的转移性乳腺癌患者,临床III期。
ABT-888加卡铂再加标准的新辅助化疗、卡铂联合标准的新辅助化疗、标准的新辅助化疗,入组患者为BRAC突变或野生型的三阴乳腺癌患者,临床III期。
顺铂联合ABT-888,或顺铂单药治疗BRAC突变或野生型的转移性三阴乳腺癌,临床II期。
Talazoparib(BMN673)单药治疗BRAC1/2野生型但存在同源重组缺陷的进展期三阴乳腺癌,或者存在同源重组信号通路的基因,存在生殖细胞突变、体细胞突变,临床II期。
HSP90和HDAC抑制剂
AT13387(HSP90抑制剂)联合紫杉醇治疗进展期三阴乳腺癌,临床I期。
Ganetespib(HSP90抑制剂)联合紫杉醇治疗进展期三阴乳腺癌,临床I期。
AT13387(HSP90抑制剂)联合BMN673(PARP抑制剂)治疗进展期肿瘤,包含三阴乳腺癌,临床I期。
Entinostat(HDAC抑制剂)联合azacitidine治疗进展期乳腺癌,临床II期。
Romidepsin(HDAC抑制剂)联合顺铂治疗转移性三阴乳腺癌,或BRAC基因突变但Her2阴性的复发转移性乳腺癌。
PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂
紫杉醇联合Ipatasertib(GDC-0068)转移性三阴乳腺癌,对照为紫杉醇单药,II期临床。
紫杉醇联合AZD5363一线治疗转移性三阴乳腺癌,对照为紫杉醇单药,II期临床。
Preoperative GDC-0068联合紫杉醇治疗I至III期三阴乳腺癌,临床II期。
BYL719单药治疗进展期、转移性乳腺癌(二线),临床II期。
BYL719和白蛋白结合紫杉醇治疗Her2阴性的转移性乳腺癌,临床I/II期。
BKM120与PARPi抑制剂奥拉帕尼联合治疗转移性三阴乳腺癌,临床I期。
雄激素靶向治疗
Taselisib(GDC-0032)和enzalutamide治疗AR阳性(≥10%)的转移性三阴乳腺癌,临床I/II期。
铂类药物
新辅助化疗卡铂或卡铂联合PARP抑制剂(veliparib),与另一个化疗药物紫杉醇联合治疗存在生殖细胞BRAC基因突变的三阴性乳腺癌患者,临床III期。
另外还有其他铂类药物和PARP抑制剂,或者单药的临床试验,入组的患者有些要求存在BRAC1/2基因突变。
CXCR1/2(干细胞通路)
双盲II期临床,研究紫杉醇与reparixin,或紫杉醇联合安慰剂治疗转移性三阴乳腺癌。
细胞周期依赖激酶
Dinaciclib与盐酸多柔比星治疗转移性三阴乳腺癌,临床I/II期。
c-MET
有效性和安全性的II期临床试验,研究Onartuzumab(MetMAb)联合或不联合贝伐单抗,与紫杉醇一并治疗转移性三阴乳腺癌患者。
极光激酶抑制剂
ENMD-2076(极光激酶、血管激酶抑制剂),之前治疗过的局部进展期/转移三阴乳腺癌。
十一
死亡受体
白蛋白紫杉醇联合或不联合tigatuzumab治疗转移性三阴乳腺癌患者。
十二
CSF1抑制剂
PLX3397和艾日布林治疗转移性II期三阴乳腺癌,临床II期。
十三
抗体和药物偶联物
glembatumumab vedotin(CDX-011)治疗转移性、gpNMB过表达的三阴乳腺癌,临床II期。
癌度结语:
三阴乳腺癌目前没有获准的靶向药物,主要的治疗手段还是化疗,但是由于该种癌种的异质性较强,有些化疗药物疗效不是很好。随着科学技术的进步,对三阴乳腺癌的分子机制会有越来越多的了解。目前有很多临床试验是根据三阴乳腺癌的遗传突变来开展的,如BRAC基因突变的奥拉帕尼,免疫检查点药物PD-1、PI3K信号通路的靶向药物等。另外也有研究表明三阴乳腺癌在EGFR、VEGFR-2等蛋白的表达水平上高于其他乳腺癌亚型,针对EGFR和VEGFR-2等过量表达的靶向药物也是个思路,但是这些需要相应的临床试验数据才可被临床医生接受,有关这两个靶点的临床研究数据癌度也会后续检索,跟踪和报道,您可以搜索下载癌度app去及时跟进。目前来说,三阴乳腺癌患者检测生殖细胞中BRAC1和BRAC2、体细胞中PI3K信号通路的基因突变,另外通过免疫组化检测PD-L1、EGFR和VEGFR-2等蛋白表达水平,将有助于寻找相应的靶向治疗方案。
注:生殖细胞突变是与生俱来的突变,如安吉丽娜·朱莉的BRAC基因突变就是生殖细胞突变,体细胞突变是后天环境等引发的。
癌度的重要总结
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参考文献:
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4、Olav Engebraaten, et al., The American Journal of Pathology, Vol. 183, No. 4, October 2013.