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高血压个体化治疗基因检测

2017-07-28 12:01:01检验科

 

一.高血压基因

在我国,高血压病人每年增加1000万,但血压控制率<10%,药物疗效存在明显个体差异。引起药物反应个体差异的原因很多,有性别、年龄、伴随的疾病、体重等,而尤为重要的遗传因素最容易被忽视。人类遗传和基因多态性常引起临床药物效应和毒性的个体差异。目前药物不良反应是人类第五大死亡原因,药物的安全性和有效性已成为影响国民健康和社会发展的重要因素。个体化药物治疗则是根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量来显著提高药物疗效并减少药物毒性。

我科微生物室于2017年7月24日开展高血压基因检测项目,为临床提供更科学地个体化药物治疗。

项目医嘱名称:高血压基因检测;

标本类型:EDTA抗凝静脉血(紫帽管)

结果回报周期:5个工作日;

二 . 检测原理

该试验运用PCR-荧光探针技术,检测七种基因多态性:CYP2D6(*1/*1、*1/*10、*10/*10)、CYP2C9(*1/*1、*1/*3、*3/*3)、ADRB1(1165G/G、1165G/C、1165C/C)、AGTR1(1166A/A、1166A/C、1166C/C)、ACE(II、ID、DD)、NPPA(2238T/T、2238T/C、2238C/C)、CYP3A5(*1/*1、*1/*3、*3/*3),其中CYP2D6、CYP2C9、CYP3A5为药物代谢酶类;ADRB1、AGTR1、ACE、NPPA为药物作用靶点。根据基因检测结果,可预测五类降压药(利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)的疗效。

1.利尿剂疗效预测:NPPA(心房利钠素前体A)对调节血管紧张度和钠平衡发挥重要作用。该基因编码ANP(心钠素)前体,ANP起利尿剂作用,调节细胞外液容量和电解质稳态。NPPA基因存在基因多态性,不仅与高血压疾病的发生相关,还与高血压药物疗效相关。NPPA基因突变型纯合子(2238C/C)患者对利尿剂的反应更为敏感、治疗效果更好,而非突变型患者对钙离子拮抗剂效果更佳。

2.β受体阻滞剂疗效预测:β受体阻滞剂的药物基因组学研究主要集中于其代谢酶基因和受体相关基因。①β受体阻滞剂在体内主要通过CYP2D6代谢酶代谢为无活性产物。编码此代谢酶的基因存在多态性,不同个体CYP2D6的活性最大可相差1000倍。人群中可区分为超快代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中代谢者(IM)和弱代谢者(PM)。常见的PM表型有CYP2D6*3A、CYP2D6*4A、CYP2D6*4B、CYP2D6*5、CYP2D6*6A和CYP2D6*10等。在欧美白人中,大多为CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5。51.6%的中国人中具有CYP2D6*10,而其它PM基因型突变频率很低,故选择CYP2D6*10来检测。CYP2D6*10表达的酶蛋白活性低,且不稳定。在相同药物剂量下,CYP2D6基因突变型纯合子(*10/*10)个体的酶活性减弱,对口服药物清除率降低,代谢减缓,血药浓度升高约3-60倍,降压效果显著,毒副反应增强。研究表明,具有CYP2D6*10/*10基因型的受试者血浆中的美托洛尔浓度显著高于其他基因型的个体。②β1肾上腺素受体(β1-AR)是β受体阻滞剂发挥降压作用的主要靶受体。编码β1-AR的基因ADRB1具有基因多态性,影响β1-AR的G2蛋白偶联,改变了腺苷酸环化酶的活化程度,进而影响受体功能,引起疗效的差异。ADRB1基因突变型纯合子(1165C/C)受体与G2蛋白偶联效率高,对药物较为敏感,降压效果显著。

3.钙离子拮抗剂疗效预测:CYP3A5是钙离子拮抗剂类药物的关键代谢酶,其中CYP3A5*3基因型较常见,中国人约65%~73%。CYP3A5的基因突变是酶活性产生差异的主要原因,CYP3A5突变使其酶活性显著下降,药物代谢减缓,药物作用及毒副反应明显增加。研究表明,CYP3A5*3基因型降低了氨氯地平清除率,增加了降压疗效。

4.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)疗效预测:血管紧张素Ⅱ是迄今所知最强大的缩血管物质之一,其生成有赖于血管紧张素转化酶(ACE)对血管紧张素Ⅰ的分解转化。ACE基因存在多态性,影响血清ACE水平,ACE活性不同进而影响ACEI类药物的疗效。ACE基因第16内含子上有一段287bp的插入/缺失突变[Insertion(I)/Deletion(D)]。片段缺失,转化活性明显增强,血清ACE水平升高(II<ID<DD),活性上升,受抑制程度相对较强,降压效果显著。研究发现,持续6个月给予口服剂量的福辛普利,无论是收缩压的降低值还是舒张压的降低值,DD型组都要显著高于ID型组和II型组。

5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)疗效预测:ARB类药物通过选择性的与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)结合,阻滞血管紧张素Ⅱ的缩血管作用,降低血压。AGTR1是编码AT1R的基因是ARB类药物的作用靶受体。AGTR1基因具有多态性,此多态性影响与G蛋白的偶联,与ACEI的降压效果有关,AGTR1基因突变型纯合子(1166C/C)的血压下降幅度更大,该基因型的受体对药物敏感程度更高。CYP2C9参与抗高血压药、抗凝血药、抗惊厥药、降糖药、非甾体类解热镇痛抗炎药以及利尿剂等多种药物的羟化代谢。CYP2C9遗传多态性导致其酶活性变化,从而导致药物代谢种族和个体差异现象。CYP2C9*3是东方人群中的常见突变,该突变导致酶活性降低,药物代谢能力降低。

三.高血压个体化用药策略

        药物举例只是为了帮助对检验结果的理解,并不意味着对药物适用范围的限定。降压药物的选择请结合结果与药物自身特性综合考虑。当长期服用同一种药物,酶的代谢能力会因诱导作用而变化,从而药效也会引起一定程度的改变。

四 . 临床应用目的

 

1.预测哪些病人出现药物不良反应的风险较大:通过降低药物剂量或更换治疗方式避免其发生;

2.预测病人对哪些药物可能取得满意的治疗效果:通过预测病人使用哪些药物以及药物使用多大剂量可能取得满意的治疗效果,可减少或避免其使用昂贵却不敏感或剂量不合适的药物,或避免频繁更换药物却达不到满意疗效的情况发生;

3.预测对某种药物不敏感的病人:不仅可以节省医疗资源和病人费用,而且可避免给病人带来严重后果如抗高血压药物不敏感的病人发生心脑血管意外。

        个体化原则贯穿高血压指南全过程,是血压管理的灵魂。通过检测药物相关基因,我们可以科学的决定某一个体使用哪种药物较为敏感、药物使用剂量为多少较为安全,以期达到最佳治疗效果,同时尽可能减少不良反应的发生。