血液肿瘤诊疗指南中TP53基因有哪些重要更新？
患者信息
患者男，54岁，急性髓系白血病，白细胞计数WBC 3.01×109/L，血红蛋白Hb 64g/L，血小板计数PLT 18×109/L。
临床描述
临床诊断为急性髓细胞白血病，经治疗后取患者骨髓样本于安诺优达基因科技进行基因高通量测序（NGS）技术的血液病基因检测。
检测内容
本次血液肿瘤综合性基因检测包括CEBPA、DNMT3A、FLT3等在内的111个基因，共654个编码区域，约26.1万个位点（碱基）。检测范围包括基因编码区的热点突变(SNV和InDel)和FLT3-ITD。
详细位点信息
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编号 |
位点信息 |
外显子 |
突变频率 |
位点意义 |
备注 |
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1 |
NM_000546(TP53): c.715A>G(p.N239D) |
Exon 7 |
88.36% |
预后：发生TP53突变的AML、MDS或ALL患者，预后不良；发生TP53突变的CLL患者，使用氟达拉滨和环磷酰胺治疗后，相对于未发生TP53突变的患者，无进展生存期PFS和总生存期OS缩短；发生TP53与NOTCH1或CDKN2A/B突变的CLL患者，可能与向Richter综合征的转化有关；TP53基因突变对于原发性骨髓纤维化PMF患者，与白血病转化相关；用药：发生TP53突变的AML和MDS患者，对地西他宾用药响应率高 |
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相关突变基因解读
2016年NCCN《急性髓细胞白血病临床实践指南》指出正常核型患者出现TP53基因突变时，预后不良，属高危组[1]。
2017年NCCN《骨髓增生异常综合征临床实践指南》指出TP53基因常见突变为移码突变、无义突变、剪接突变和所有除P47S和P72R的非同义突变，在MDS中的发生比例为8%-12%，是独立的预后不良因子；在50%的复杂核型和15%-20%的del（5q）患者中存在；可能预测来那度胺耐药或复发；发生在无疾病进展阶段的TP53突变，可能提示克隆性造血；TP53基因突变可用于优化IPSS或IPSS-R预后分层系统，可能对中危患者预后评估有辅助作用[2]。《骨髓增生异常综合征临床实践指南》同时指出TP53基因突变有时以胚系突变形式出现，治疗相关血液肿瘤可能在实体瘤的治疗后发生，携带者从大龄儿童期到成年期都可能发病，突变还与李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）潜在相关，患脑瘤、肉瘤、结肠癌和乳腺癌风险升高[2]。
2017年NCCN《骨髓增殖性肿瘤临床实践指南》指出TP53突变检测可辅助异基因骨髓移植的决定方案；TP53基因突变对于原发性骨髓纤维化PMF患者，与白血病转化相关[3]。
2017年NCCN《慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）指南》指出TP53基因测序是有助于确定预后和/或治疗决策的检查之一；Del(17p)反映了TP53基因的缺失，通常与剩余TP53等位基因的突变有关，常预后很差，伴短无治疗间隔，中位生存期较短（32个月），对化疗反应差；Rossi等人提出的一个综合预后模型（模型包括NOTCH1、SF3B1、BIRC3基因突变以及由FISH确定的细胞遗传学异常）中将患者分为4个不同的预后亚组，TP53和/或BIRC3基因异常属于高危组[4]。2016年版WHO《髓样肿瘤和白血病分类》指出，TP53基因突变与较差预后相关，是CLL/SLL具有潜在临床意义的突变之一。
2016年版WHO《髓样肿瘤和白血病分类》指出TP53基因突变在亚二倍型ALL患者中存在[5]。
2008年版WHO《髓样肿瘤和白血病分类》指出，TP53，RB1，MYC，CDKN2A，RAS，AML1和EVl1基因的突变，在CML患者中常发生在转化期，但是基因突变在转化过程中的作用目前并未明确[6]。
讨论
TP53基因是重要的抑癌基因之一，其编码的肿瘤抑制蛋白p53能使多基因保持稳定性，并调节细胞的生长、分化、衰老，避免疾病产生，被称为“基因守护者”。当TP53基因缺失、突变和调控紊乱时，将直接影响p53蛋白的功能和活性，从而导致肿瘤发生，因此TP53的基因突变成为判断淋巴瘤和血液病预后的重要指标。
TP53突变在不同血液病亚型、不同文献中有相对一致的临床意义，均提示预后不良。2016年前只有MDS的指南对TP53突变进行了明确的预后不良分层，2016年后多个血液病亚型的指南相继引入TP53突变对疾病的临床意义。尤其是NCCN《急性髓细胞白血病临床实践指南》，明确指出发生TP53突变的患者属于高危组。此案例的AML患者在治疗后检测出高频率的TP53突变，预示疗效可能不佳。
NCCN指南中的TP53
发生TP53突变的AML患者属于高危组
TP53突变在MDS中与预后不良和复杂核型相关，可能预示复发或耐药
TP53突变在MPN中与白血病转化相关
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参考文献
1. Margaret R,Martin S,Camille N,et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Acute Myeloid Leukemia-V2[R]. 2016.
2. Joseph C, Patrick A, Patricia A, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Acute Lymphoblastic Leukemia–V2[R]. 2016.
3. Ruben M, Catriona J, Ravi B, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Myeloproliferative Neoplasms–V2[R]. 2017.
4. Radich Jerald P., Deininger Michael, Altman Jessica K.,et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Chronic Myeloid Leukemia–V1[R]. 2017.
5. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.
6. Steven HS, Elias C, Nancy LH, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues[R].2008.
