这些基因突变可能是被冤枉的

2017-05-13 14:55:46解螺旋

作者：解螺旋.麦子

如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手

导语

Daniel McArther，麻省总医院的遗传学家，近日公布了他的分析结果，巅覆了一大波基因-疾病关联，那些原本我们确信会导致某种疾病的基因突变，原来只是“披着狼皮的羊”，或至少是证据不充分的。

Daniel McArthur

缘起

2012年，他在麻省总医院开设了自己的第一个实验室。他本来是想要找到导致罕见肌肉疾病的基因突变，那就需要两项数据：患者的基因组序列和没有这类疾病的人的基因组序列。如果某个突变患者中更常见，那它就有可能是病因。但问题是，他找不到足够的对照组的序列。他需要很多外显子，虽然研究人员也做了上千例测序，但现有的数据都还不够，还没有人把它们收集到一个统一的、标准的数据库里来。

所以MacArthur喊他的小伙伴来跟他分享数据。他还在基因测序重镇，麻省的博大研究院有一个职位，他收到的很多数据都和这里有关。

这就是史上最大的遗传学研究项目之一：外显子集合数据库（Exome Aggregation Consortium, or ExAC）。

成果

到2014年，MacArthur的团队及合作者已经收集到了60,706名来自各民族人群、符合一定健康条件的外显子数据，已经相当靠谱。那年10月，他们就在圣地亚哥的美国人类遗传学会的年度会议上发布了这个数据库，研究者和医生们很快就意识到，ExAC能帮他们重新认识遗传风险。

对这个数据库的分析最近发表在Nature上。他们对人类基因突变数据库（HGMD）中192个被认为致病的突变（DM）进行了文献回顾，结果134个被重新分类。这192个突变包括：1）全球等位基因频率>1%的有75个；2）全球等位基因频率<1%，但在南亚人或拉丁美洲人中>1%的有117个。分类包括：DA：疾病相关；BT：良性特征；IE：证据不足；CE：分类错误。

剔除DA和BT之后，又对剩下的173个根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）标准进行了第二轮分析，其中118个被重新归类为良性（B），45个可能良性（LB），10个突变意义不明（VUS）。

下面这个表格包含下全球等位基因频率>1%的75个突变，分类一栏中分别为“第1轮分析-第2轮分析”的分类结果，来看看有没有和你的研究相关的吧：

编译自Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans, Supplementary Tables

这些基因突变，有些属于小众研究，但有一些非常不幸地产生过比较大的影响。而重新鉴定工作也花费了大量人力去追根溯源。比如被认为和卵巢早衰有关的DMC1突变，2008年由Mandon-Pepin报道，但所取样本均来自塞内加尔，并且与疾病之间的关联不紧密。无独有偶，在一项2011-2013年的山东大学的国自然项目中，对大样本中国汉族卵巢早衰人群进行了基因突变筛选，排除了DMC1与汉族卵巢早衰的关联，同时排除的还有SKP2、P27等。

不过，如果你的研究曾经以这些基因突变为基础，中枪了也不用太慌。作者也指出，ExAC的不足之一，就是来自亚裔、非裔、拉美和其他非欧洲血统的数据太少了，我们关于遗传多样性的视野仍然较窄，在一定程度上还是阻碍了人们理解基因如何影响疾病。所以如果你的研究确实证明了某基因突变和疾病的关系，不妨和McArthur分享啊。

参考资料：

1．A radical revision of human genetics

2．Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans

3．Cytogenetic analysis of 531 Chinese women with premature ovarian failure

一直以来，我们都认为某些基因突变会导致疾病，而关于这些基因突变的研究似乎也证据确凿，但就是有人表示不服！