科普：肿瘤的病毒疗法
来源：医谷
加拿大生物制药公司Oncolytics Biotech的首席执行官Brad Thompson刚刚在《基因工程和生物技术新闻》撰文，陈述肿瘤的病毒疗法逐渐会演变成治疗癌症的主要手段之一。目前正在开发的溶瘤病毒有：腺病毒、新城疫病毒（Newcastle Disease）、痘病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒以及呼肠孤病毒等等。这些病毒在攻击癌细胞的同时不大会伤害正常组织，因此具有很大的发展潜力。该公司的临床候选药REOLYSIN在包括单独或与卡铂、紫杉醇联合用药的临床实验中显示积极疗效。下面编译文章来源于网络，是关于溶瘤病毒治疗癌症的简单介绍。
溶瘤病毒（oncolytic poxvirus）是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，在1991年，Martuza等人在《Science》杂志发表文章，称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注。其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。
近年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注。2011年九月，来自加拿大渥太华大学，美国抗癌药研发公司Jennerex等处的研究人员在《自然》杂志发表论文，介绍了他们的病毒治疗癌症的初步临床结果。作者对23名已发生转移的结直肠癌、皮肤癌、卵巢癌以及肺癌的患者中进行了试验。病人分别接受了5种不同剂量水平的靶向溶瘤细胞痘病毒JX-594病毒单剂静脉内注射治疗。87%的病人接受的是最高剂量水平的治疗，在此部分病人中，注射的肿瘤靶向病毒成功地跟随肿瘤细胞到达全身并进行了复制，成功阻止了肿瘤的继续生长，并且没有干扰正常组织。其余接受低剂量治疗的病人病情也趋于稳定，所有剂量水平的治疗均处于可接受范围内，病人仅出现轻微的副作用，比如流感样症状。JX-594能选择性地在癌症细胞内复制并最终通过激活表皮生长因子受体(EGFR)/ ras通路杀死癌症细胞，这不仅具有直接溶瘤细胞效应，还能同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)从而阻断肿瘤血供和增强免疫系统抗肿瘤效应。
2012年8月，法国国家科学研究院（CNRS）的科学家独辟蹊径，利用艾滋病病毒治疗癌症并获得一定结果。利用艾滋病病毒（HIV）的复制机制，该机构的研究人员培育出了一种突变体蛋白。该物质能极大提高抗癌药物的功效，在与抗癌药物联合使用时，药物剂量减至先前的1/300即可达到同样的疗效。相关论文发表在8月23日出版的《公共科学图书馆—遗传学》上。法国科学家首先通过向HIV基因中插入一种人类基因对其进行改造。这种基因能够促成脱氧胞苷激酶(dCK)的产生。脱氧胞苷激酶是催化抗病毒和抗肿瘤药物在人体内合成其单磷酸盐的关键酶，是激活抗肿瘤药物的关键所在。不少病毒或癌细胞对药物的抗药性都与人体细胞内脱氧胞苷激酶的失活相关。因此，近几年来全世界的科学家们一直试图通过增加脱氧胞苷激酶的活性、提高其效率的方式实现对肿瘤的抑制。根据HIV的繁殖方式，该研究团队建立一个包括近80个艾滋病病毒突变的突变体库，并结合抗癌药物对其进行实验以确定其功效。结果发现，这些突变体在识别脱氧胞苷激酶方面比传统的未变异蛋白更有效。当抗癌药物与这些突变体蛋白联合使用时，在剂量上只需原先的1/300即可达到同样的疗效。这种方法不但能够降低大剂量抗癌药物在使用时所有可能产生的副作用，还能极大地提高效率。
迄今开发的溶瘤病毒有腺病毒、Newcastle病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒以及呼肠孤病毒等。腺病毒是双链线性DNA基因的无包膜病毒，颗粒大小在70至90纳米之间。包括ONYX-015和H101等多个设计版本已经在临床上评价。其中上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒（H101）在2006年被中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准临床使用，用于与化疗结合治疗难治性晚期鼻咽癌， H101注射液是世界上第一个由官方机构正式批准的抗肿瘤溶瘤病毒药物。
H101是经过基因工程改造的一种普通感冒腺病毒。它可以选择性地在肿瘤细胞内繁殖，从而杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小。该项目于1999年立项后，成功完成了临床前及临床I、II、III期试验。这种治疗具有很明确的安全性，大部分接受治疗的病人主要的副反应是发热。SFDA的批准是基于多中心、随机、平行对照的临床III期试验，研究比较了H101与5-FU和顺铂化疗结合相对于该化疗的有效率。H101组显示了优于单纯化疗组27%的有效率。
Oncolytics Biotech公司开发的REOLYSIN来源于天然存在的呼肠孤病毒，三期临床实验证明REOLYSIN单独或与卡铂或紫杉醇联合用药治疗铂类抗药的头颈癌显示积极疗效。
