中国烟雾病患者的主要易感基因——RNF213

2017-06-27 08:42:51神外资讯

【Ref: Zhang Q, et al. J Neurosurg. 2017 Apr;126(4):1106-1113. doi: 10.3171/2016.2.JNS152173. Epub 2016 Apr 29.】

烟雾病（Moyamoya disease，MMD）是一类少见的遗传异质性脑血管病，其特征是颈内动脉及其远端分支进行性狭窄，伴随邻近部位代偿性烟雾状血管生成和发展。虽然经过大量的临床研究，但MMD的分子学病因和发病机制尚未明确。目前已发现的与MMD相关的基因位点，有3p24–p26、6q25、8q23以及17q25。MMD患者之间的临床表现差异较大，中国MMD患者的临床特征、流行病学特征与其他国家不同；在国内，不同民族的MMD患者之间也存在差异。中国首都医科大学北京天坛医院神经外科的Qian Zhang等进行遗传学研究，针对与致病相关的指蛋白213（RNF213）、肌动蛋白α2（ACTA2）、含BRCA1 / BRCA2的复合亚单位3（BRCC3）、鸟苷酸环化酶1、可溶性α3（GUCY1A3）和中国MMD患者的临床表型进行分析，以确定遗传学基因差异是否与不同种族MMD患者的临床特征具有相关性。结果发表在2017年4月的《J Neurosurg》上。

该研究纳入2012年6月至2014年10月就诊于天坛医院的255例中国MMD患者作为研究组，并选取300例健康志愿者作为对照组。检测两组的MMD基因和相关致病基因，包括RNF213、ACTA2、BRCC3和GUCY1A3突变。255例烟雾病患者中，男性107例，女性148例；平均年龄26.7±14.7岁。其中，220例为非家族性烟雾病患者，35例是来自16个家族的家族性烟雾病患者。研究者从220例非家族性烟雾病患者中筛选出儿童时起病的18例患者，与上述16个家族性烟雾病患者进行基因突变分析，以及基因型-表型相关性分析。

结果显示，在研究组的烟雾病患者中，发现RNF213的27种罕见的错义变体，而在对照组中未发现。其中，80例（31.4%）MMD患者中发现p.R4810K变异体；该类MMD患者的A等位基因和G/A基因型明显高于对照组（c2=104.166，p <0.000）； 27例（10.6%）未合并p.R4810K变异体的MMD患者中，确定20种罕见变异体。经分离分析提示，MMD与3种变异体间存在着一定的相关性，而在ACTA2、BRCC3或GUCY1A3中未能发现可能的致病突变。存在p.R4810K杂合变异体患者与未合并RNF213罕见变异体患者相比，其起病具低龄化特点，诊断确定年龄分别为25岁与29岁（p=0.049）；前者发生家族性疾病的比例更高，分别为24%比4.4%（p=0.000）；患缺血性疾病的比例也高，81.3%比67.5%（p=0.037）；而且，大脑后动脉更易受侵犯，52%比32.5%（p=0.007）（表1）。

表1. p.R4810K杂合变异体患者与未合并RNF213变异体患者的临床特征比较。