细菌的基因突变可以延长寿命
细菌的基因突变可以延长寿命
陈光风
（独立生物医学评论人）
通常而言，我们看到的电影里面的画面都是一个人被电击一下造成了变异，然后就获得了不死之身，长生不老了。但是细菌的突变怎么能够跟延长寿命联系在一起呢，突变的又不是人或者动物，而是八竿子打不着的细菌。且慢，这里说的基因突变的细菌不是其他在空气中漫天飞舞的细菌，说的是肠道里面的细菌。大家都知道，人体基本上是由细胞以及细菌组成，尤其是肠道里面的微生物据说比人体中的细胞数量还要多。
这里要说的就是肠道细菌的突变可能能够延长寿命。来自贝勒医学院的一组华人科学家团队最近在权威期刊《Cell》上面报道了几十种单个基因基因突变的大肠杆菌能够延长线虫的寿命【1】。
当然，要是谈到肠道微生物对生物个体的各种影响，包括延长寿命的话，这也是老生常谈了，至少不是什么新话题。延长寿命自古至今都是人们最关注的的话题之一。中古国时候比如秦始皇就一心想“万寿无疆”，命令天下术士为其寻找长生不老仙丹，这其中最出名的徐福道长据传说更是受命率领三千童男童女漂洋过海去为秦始皇寻找长生之法。我一直很好奇为何徐福道长要带这么多童男童女走呢，如果要行千山万水，漂洋过海的话，这不是一个巨大的累赘吗？难道徐福道长进行着人类历史上规模最庞大、领先现代人几千年的延长寿命的临床试验？若是这样的话，那这个徐福道长虽然懂得人体试验的重要性、科学性，但是真的是太残忍了，完全没有科学伦理可言。现代的科学家团队在实验对象上面绝对是难以望其项背的，毕竟徐福道长领衔的是秦始皇钦点的“国家项目”。
好在现代科学研究不用在非常初始的阶段就进入临床试验，而是先要在各种动物身上试验，确定安全、有效之后再来进行人体试验。而这其中最受研究寿命的科学家喜爱的就是线虫了，这种虫子科学家们对它们那是了解的相当清楚，连它有多少个细胞都研究清楚了，它们大概一共就只有九百多个细胞。科学家的宠物就是不一样，这种虫子非常小，在显微镜下才能看得见，关键是整个寿命也不长，就几十天，就从小顽童变成了老人。给它们喂了“仙丹”之后，科学家们只需要等个几十天就知道能不能延长寿命了。不像徐福道长，可以说是非常悲剧，就算是他寻找到仙丹，给那些童男童女吃，这些童男童女至少也要几十年才老去，最后才能够观察到延长寿命的效果，此时徐福道长早已经挂了，他自然是不知道这些仙丹的效果了。所以说徐福道长这个实验对象没有选对，永远也得不了结果。
图一（Caroline Heintz等，Cell，2014）
研究寿命的科学家在相当长的一段时间都是从生物体自身出发，聚焦在基因延长寿命方面，主要是聚焦在sirt1及其家族基因的对寿命的影响，也取得了不少的研究进展，阐述了各种各样的分子机制来说明sirt1与寿命的密切关系。然而，研究sirt1基因及其家族基因延长寿命的研究相当多的内容都是源自于一家实验室及其徒子徒孙们开的实验室，关键是，后来一些徒子徒孙们开的实验室与主师爷叫板，拿出一些扑朔迷离的数据或证据说sirt1与长寿无关，因此sirt1基因在长寿方面受到了相当大的挑战，为整个寿命研究蒙上了一层阴影。
后来的长寿学研究者们也拓展了研究思路，一部分人聚焦到了血液中，研究及寻找血液中能够抗衰老、永葆青春的物质，另一部分人则聚焦到了微生物身上，研究肠道微生物对人体的抗衰老作用。自然，目前也有相当多的证据显示肠道微生物对人体健康或长寿具有相当大的影响，如上面的图一所示【2】。
当然，上面讲了太多废话，接下来我们就来看看这一组华人科学家小组是如何做的呢？其实研究一个物质对于生物体的寿命是否延长，道理几千年来，古自我们的徐福道长，今至我们的华人科学家团队都是采用的一样的道理，没有本质变化，即把这种物质喂食给实验对象（徐福道长残忍地使用了人为实验对象，华人科学家团队使用了科学家的宠物线虫为实验对象），然后再来观察吃了这种物质的实验对象是不是比没有吃的实验对象活的时间长，要是存活的时间长，这说明这种物质确实能够延长寿命，要是存活时间短，那么这种物质就不能够延长寿命。
图二（Han B等，Cell，2017）
如上面的图二所示，研究者们为了研究肠道细菌的哪一种基因突变的细菌能够延长线虫的寿命，首先就需要有单个基因突变的细菌，比如AROG突变的细菌，RECC基因突变的细菌等等，而此前有其他的研究团队构建了几千种这种单个基因突变的细菌库【3】。而这组华人科学家团队就利用这些细菌，每一个基因突变的细菌就培养一群，然后均匀地放在一个一个的96孔板里面，做好标记，如上面图二中的第一幅小图，花花绿绿的，其每一个小孔就代表一个基因突变的细菌群。接着，研究者们就将线虫均匀地放入每一个孔里面，每个孔几十根线虫，让他们在里面欢快地吃这些细菌，这些细菌被吃掉之后，就会在线虫的肠道里面繁殖、存活下来，就成了这些线虫的肠道细菌。但是这里就有一个问题，那就是这么多线虫放在一起，它们在一个孔里面会繁殖，然后长出小线虫，经过几十天大线虫死去，小线虫长大，或者大大小小的线虫混一堆，根本就无法分辨青年、中年、老年和少年，如何能统计得出是不是延长了寿命呢？因此，研究者们就采用了一种巧妙的线虫，这种线虫有什么特点呢？这种线虫最大的特点就是在15℃的时候就可以正常繁殖，而在25℃的时候它们繁殖的后代在胚胎时期就胎死腹中，但是25℃不会对线虫的其他生理过程产生影响，因而在25℃培养的话，这些线虫永远也没有后代，只会自己慢慢老去，因此，就没有年轻的线虫来干扰试验了【4】。所以说科学家们对科学家的宠物线虫的了解和改造程度那是远远高于普通人对自己的宠物比如猫猫狗狗的了解了。随着培养时间的延长，一些线虫就开始衰老并死去，而一些线虫则活的更久，因此，最后只需要线虫活的时间长的孔就可以知道哪种基因突变的细菌能够延长线虫的寿命了。
最后，研究者们找到了几十个基因突变的细菌能够延长线虫的寿命。这几十个细菌突变的基因都是哪些基因呢，如下面的图三就列举出来了，在此不再一一细说。
图三（Han B等，Cell，2017）
现在那些超市里面的货架上摆满了什么益生菌饮料，号称抗衰老，延长寿命。没准有朝一日人们也流行喝这种基因突变的细菌饮料来抗衰老、延长寿命了呢？
参考文献：
1. Han B et al. Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity. Cell.2017 Jun 15;169(7):1249-1262.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.036.
2. Heintz C et al. You are what you host: microbiome modulation of theaging process. Cell. 2014 Jan 30;156(3):408-11. doi:10.1016/j.cell.2014.01.025.
3. Baba T et al. Construction of Escherichia coli K-12 in-frame,single-gene knockout mutants: the Keio collection. Mol Syst Biol.2006;2:2006.0008. Epub 2006 Feb 21.
4. Wang, M.C., Oakley, H.D., Carr, C.E., Sowa, J.N., and Ruvkun,G.(2014). Gene pathways that delay Caenorhabditis elegans reproductivesenescence. PLoS Genet. 10, e1004752.
