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《美国内科学》报道了一项临床试验，结果证明 “五分之一的健康人携带着突变基因，随时有可能诱发疾病或增加致病几率” 。

这到底是怎么回事儿？前几天才写了一篇文章“权威质疑基因组相关性研究，撼动精准医学的根基"，搅乱了平静的金色池塘。

自从人们知道了什么是遗传基因，特别是近年来基因测序技术颠覆性发展和应用，医生希望精准诊断疾病，至少预测患病风险。患者和正常人也期望通过基因检测，尽早判断疾病预后或预警健康状况。

更现实地讲，基因检测在生命天平上更偏向预测“定盘星”，而非精准治疗。至少目前还是很难依据基因检测指导临床治疗（除极少数案例）。最难堪的是人们从情感和经济上无法接受“不精准”的治疗结果。

最近感觉“基因”在绝地反击，试图证明自己是人类疾病的“元凶”或至少是“帮凶”吧。不信的话，你去检测一下自己的基因看看。

日前《美国内科学》刊发了一篇研究论文，可能将“基因突变导致疾病”的观点争议升级！
 

这是第一次遵循临床试验设计规范的随机性临床试验（Randomized clinical trial），评估健康人全基因组与疾病的相关性。

临床试验设计：

招募一百名健康成年人，详细纪录他们的家庭健康疾病史。随机选择其中50位作为试验组给予全基因组测序检测，另外50名作为对照组。

对比美国遗传学与基因组学学会（the American College of Medical Genetics and Genomics）建议检测59条基因测序（基因突变高风险诱发疾病），本临床验中，研究人员测序了4600条基因中的五百万个DNA位点变化或称为单核苷酸变异。检查费用5000美元/人。

结果提示：大约五分之一的健康人携带着突变基因，而这些突变基因与罕见遗传病或癌症密切相关。该结果反驳了那些质疑“基因组与疾病相关性”观点。认为他们只会指手画脚，毫无无真凭实据。

测序结果分析如下：

在随机选择的50位受试者中，有11位被检测出至少有一个DNA基因位点突变，具有潜在或高风险致病因素。在这11位携带有基因异常突变的受试者中，两位有明确临床疾病症状，他们均对阳光过敏或称之为“混合型卟啉病”。
 

事实上，接受全基因编码检测的50位参与者或多或少都携带有基因隐性变异，并且与已知疾病密切相关。所谓隐性变异是指DNA单碱基链变异。只有双碱基链基因位点同时变异，才有可能出现临床疾病症状。

先不急着给自己预约一个全基因测序检查，早点儿知道命运如何？还是先看看权威专家的观点：

首先，美国国家基因研究院专家认为（持支持态度，否则他们就没饭吃了！）：该研究结果再次验证了基因检测对预测健康和疾病的相关性有着重要指导意义。

研究人员也做出了大胆推论：
 

为保障优生优育，夫妻在决定生孩子之前，应当做全基因组测序检测，看看是否有基因隐性突变，并且与高危疾病相关？

然而，研究人员也有无法自圆其说的现象，即罕有单个基因组突变而诱发疾病。通常都是多基因组突变诱发疾病，譬如2型糖尿病，至少有70个不同基因组突变而诱发的多基因病。冠心病至少有60个不同基因组突变，才可能诱发疾病。

可见，基因组突变与疾病成因相关联的争议不是非黑即白的简单化因果关系。笔者也质疑因单基因组突变而终止早期妊娠的行为，除非明确是单基因组相关联罕见遗传病，否则这样的医生建议似乎过分了。

先把基因检测预知疾病的争议放一放，回过头来看看，假设每个人都进行全基因检测，后果如何呢？

首先是经济支出。检查费5000美元/每人，是自费或保险报销暂且不论，总要有人埋单。

其次是基因测序后“紧张综合症”，可能导致担忧成疾（天天背着定时炸弹过日子）。有关专家则认为，全基因检测未必是坏事。对于那些高危或潜在风险的健康正常人来讲，他们可能会正确对待携带致病基因的事实，改变自己的生活习惯和环境，这也是所谓精准预防目的之一。

再其次，对于已捉襟见肘的医疗服务体制来讲，医疗服务资源能否善待那些携带致病基因变异的正常人，他们还不是医学定义上的病人，他们咨询或寻求预防性治疗。虽然医生有基因编辑这把“剪刀”，但还没有学会如何控制好它，要么太锋利，要么不太靠谱。编辑基因依然是梦想。

关于临床试验验证基因组与疾病相关性，另一篇正在同行审议的论文也得出了相似结论，即全基组测序检查，大约17%的正常人携带致病基因突变编码。

归纳结论，再次审视争议

每个个体是否应当进行全基因组测序，或至少按照ACMG建议的59种疾病相关基因位点变异检测？这是一个至关重要的问题和争议。

更大胆设想，全基因组测序是否应当成为医疗服务的基本项目之一？尽管没有即刻获益，对于家庭医生或全科医生关照他们的“客户”，也许百益而无一害（除了因此而精神紧张之外）。

当然，最终还是要摊牌谁出钱做全基因组测序。是医保报销？还是自费或分摊？不解决这个问题，基因检查仍无法进入诊疗常规检查目录。

最后，人类基因组突变究竟与疾病相关性如何？应当越辩越明，不需要简单化的回答是或不是(Yes or No)。

参考文献：

The Impact of Whole-Genome Sequencing on the Primary Care and Outcomes of Healthy Adult Patients: A Pilot Randomized Trial

http://annals.org/aim/article/2633848/impact-whole-genome-sequencing-primary-care-outcomes-healthy-adult-patients

High Frequency Actionable Pathogenic Exome Mutations in an Average-Risk Cohort

http://biorxiv.org/content/early/2017/06/18/151225

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