解码生命 守护健康

本文作者和父亲，目睹了数位直系亲属被精神疾病毁掉一生

2012年的冬天，我从故乡新德里启程，去加尔各答看望堂哥摩尼。父亲是我的向导和旅伴，但他沉默不语，郁郁寡欢，独自沉浸于苦痛之中。父亲在五兄弟中排行最末，而摩尼是他大哥的长子，他的大侄儿。摩尼现年五十二岁，从2004年起，他就因为精神分裂症住进了专门收容精神病人的机构（父亲把它们称为“疯人院”）。在那里，他每天都要服用抗精神病药物和镇定剂，并有专人照看，为他洗浴喂食。

摩尼被诊断为精神分裂这件事，父亲一直无法接受。长年以来，他一直孤身作战，试图说服精神病医师摩尼受损的心智终会自行恢复，这一诊断结果只是一个巨大的错误。他此前曾两度探望摩尼，包括一次突袭式的造访——他希望看到在栅栏门内，摩尼正秘密地过着正常的生活。除了对晚辈的慈爱，实际上，还有别的原因促使父亲数次前往加尔各答。摩尼并不是这个家庭中唯一罹患精神疾病的人，父亲的两位兄长也饱受心智涣散之苦。癫狂在穆克吉家族代代相传，而父亲之所以如此难以面对摩尼的病症，在某种程度上，正是源于他的疑惧——也许这种疾病像某种毒素一样，也埋藏在他的身体之中。

在慕克吉兄弟五人中，父亲的三哥拉杰什曾经是最机敏、最富魅力、最令人钦慕也最前程无量一个。但是在1946年的夏天，二十二岁的拉杰什变得举止怪异，似乎大脑里有什么地方突然搭错了线。最明显的，是他的性格和情绪变得极不稳定：好消息让他迸发狂喜，而坏消息则会让他陷入无法宽慰的苦痛之中。到了冬天，拉杰什情绪波动的正弦曲线频率变得更高，而振幅也进一步加大。在父亲的回忆中，三哥完全变了，他时而恐惧，时而莽撞，一日暴躁易怒，一日欢欣鼓舞，情绪如坐过山车般上下起伏。那年，拉杰什在大学考试中成绩优秀，好消息传来之后，他欣喜若狂，接下来两天踪影全无，家人还以为他去参加了摔跤训练营。可是他回家后却发起高烧，出现各种幻觉，很快死于肺炎。多年以后，我在医学院念书时终于意识到，拉杰什的症状正符合教科书里对躁狂抑郁症的典型描写，而他在生命尽头所经历的，很可能是一次急性发作的狂躁期。

1975年，我五岁的时候，父亲的四哥贾古来新德里投奔我们。那年，贾古四十五岁，精神状态也正急转直下。他个子很高，像铁轨一样瘦削，头发蓬乱纠结，眼中隐隐有野蛮未训的光芒，看起来貌似孟加拉版的吉姆·莫里森（美国著名的摇滚歌手——译者注）。与拉什杰二十多岁才发病不同，贾古从少年时期起就饱受精神问题的困扰。他在社交上格外别扭笨拙，除了我祖母以外，他无法与任何人建立联系，所以终身未曾工作，也不能照料自己。1975年，他产生幻觉，经历幻象，脑中不断有声音传来，指导他的行为。但他也时而充满柔情——在我打碎家中的威尼斯花瓶以后，他把我藏在他的床罩之下，告诉我母亲他有“成堆的现钱”，足够买“一千只”花瓶。可是，这件往事也正体现出他的病症——哪怕他对我的爱，也只是进一步拓展那个错乱虚构的精神世界的经纬而已。

与拉什杰不同，贾古得到了正式的医学诊断。七十年代末，经过新德里的一位医生的检查，贾古被诊断患有精神分裂症。然而，医生没有开药，而贾古也继续住在我家里，在祖母的房间里过着半隐身的生活（像许多印度家庭一样，我的祖母和我们一起生活）。在近十年的时间里，父亲勉强维持着与祖母的协议，让贾古接受她的照顾。贾古在她的房间里吃饭，穿着她为他一针一线缝起来的衣服。夜里，当恐惧与狂想控制了贾古，她会像对待孩子一样哄他睡觉，把她的手掌放在他的前额上。她是他的护士，他的管家，他唯一的朋友，最重要的是，她公开地保护着他。1985年，祖母去世，贾古加入了新德里的一家宗教教派，从那以后直到他撒手人寰的十数年间，他从我们生活中彻底消失，踪迹全无。

我们也曾失去与摩尼的联系。他辗转许多学校，从大学辍学。他头脑中的指令变得越来越强大，越来越坚决。2004年，他在一处公共花园小解，被暴徒群殴。（一个内在的声音告诉他：“在这里撒尿！在这里撒尿！”）那年冬天，毒蛇般的幻觉与内在声音再次导致摩尼崩溃，他终于被送入了加尔各答的精神病人收容机构。

2012年，当父亲和我前往探望摩尼的时候，我已经有近二十年没有见过他。但是，我一直以为我能认出他来。然而，我在访问室所见到的那个人与我记忆中的摩尼几乎没有任何相似之处，若非医护人员确认他的名字，我还以为那是个完全的陌生人。他看起来比实际年龄要老。他的语流曾经急切而饱含激情，而现在却变得犹豫而间断；每个吐字都仿佛携带着某种不规则的阵发性力量，就好像他要拼命吐出别人硬塞进他嘴里的食物那样。

然而，在摩尼所展现的病状之中，让我最难以忘怀的，并不是席卷他头脑的风暴与骚动，却是他暗淡无光的眼神。在孟加拉语里，“摩尼”的意思是“宝石”，而它也经常被用来指代瞳孔里闪耀的光芒，一种美妙而难以形容的东西。而这正是摩尼所缺乏的——他的双瞳寂然无光，好似被人用画笔细致地染成了死灰色。

这世上第一个定义精神分裂的人，就明确意识到它往往在家族之中延续。1911年，瑞士裔的德国精神病医师尤金·布鲁勒在书中描写了多个精神病例，其中大多数人在十来岁到二十出头之间发病，思维变得纠结混乱，神经开始衰退。“在这种疾病中，精神的联系不再连续，”布鲁勒写道，“思维的线索被扯裂。”癫狂的幻想与偏执的妄想似乎凭空而来，有的病人“感到虚弱，魂魄离体，不久于人世。他们感到脑中有异物生长，骨骼变成液体，心脏化为顽石……这位病人认为妻子不应该在烹饪食物时加入鸡蛋，否则他将生出羽毛。”布鲁勒发现，他的病人经常陷于闪烁摇曳的情绪变化之中，无法从两种极端而对立的景况里脱身出来——一位女子对情人反复诉说：“你这恶魔！你这天使！你这恶魔！你这天使！”

“Pound for pound, I’m the most successful hunter I know.”

布鲁勒试图寻找这种神秘病症的根源，在多例病人中，他仅仅发现了一个共同点：精神分裂病人的直系亲属之中也往往有人罹患此病。在那个年代，布鲁勒还不具备探索其中遗传机制的工具——就在他的书出版两年之前，“基因”这个词才被创造出来。对于与布鲁勒同时代的人来说，精神疾病能由某种信息载体携带，串珠成线一般在家族中代代相传的概念，本身就足够疯狂了。然而，对于精神疾病遗传的复杂本质，布鲁勒却有着令人惊讶的精准认识。“如果你想（在家族精神病史中）寻找遗传性，毫无疑问，你会大有收获”他写道，“但是，这对解决精神病问题并无益处，除非你能把简单的‘遗传性’拆分成多元的遗传因子。”

二十世纪六十年代的双胞胎研究证实了布鲁勒的猜测。精神病学家发现，如果同卵双胞胎中的一人有精神分裂症，另一人则有百分之四十五的概率也患有精神分裂——这一概率比普通人群高出五十倍。二十一世纪初，大型人群研究发现，精神分裂症与躁狂抑郁症之间有很强的基因联系。这些研究里，不少的家族精神病史在这两种疾病之间交错下行，与我自己的家族史有着令人不安的相似性：一人患有精神分裂，他的兄弟姐妹中不乏躁狂抑郁症的患者，而他的堂表亲里又能见到精神分裂的踪迹。

哥伦比亚大学的精神病专家杰夫里·利伯曼研究精神分裂症已经三十年，他告诉我：“双胞胎研究为我们澄清了精神分裂和躁狂抑郁症的两大特征。第一，很明显，精神分裂症并不是由单一的基因导致的；数十个基因都可能与之有关，而其中每一个基因对导致精神分裂仅仅起到很小的作用。第二，同卵双胞胎研究表明，哪怕你继承了这些精神分裂基因也并不一定会发病（同卵双胞胎的基因序列完全相同，但有时双胞胎中的一个发病，另一个却健康，说明不仅仅是基因序列的作用——译者注）。很明显，要触发这种疾病，还有其他从犯在捣鬼。”可是，虽然这些研究为我们清晰地展示了精神分裂症的遗传基础，它们却无法告诉我们究竟是哪些遗传因子起到关键作用。“对于医生、病人和病人家属来说，遗传是最大的奥秘，”利伯曼说，“如果我们知道是哪些基因在从中作怪，我们就能找到疾病的病因，而能找到病因，就能帮助我们找到救治病人的办法。”

2006年，一个大型的国际合作项目为了进一步寻找精神分裂症的遗传病因，启动了一项大型的精神病遗传研究项目。这个项目包含了3322名病人与3587名健康对照，是有史以来对精神分裂症最大最严密的研究。研究者对这七千多人的基因组进行了测序，试图找到与精神分裂症相关的基因多样性。这类“相关性研究”并不能直接揭示基因的具体身份，但是它能告诉我们相关基因处于染色体的哪个位置上——就像在寻宝图上标出宝藏的大致位置一样。

这项研究发表在2009年的《自然》杂志上（在2014年又发表了一次更新），其结果证实了布鲁勒关于精神分裂“多元遗传”的猜测：整个基因组里有上百个区域都与精神分裂相关。“许多与精神分裂相关的小段区域散落在基因组各处，”一位研究者声称，“而这些基因片段涉及到许多不同的生理机制。”有些嫌犯基因与精神分裂之间的生物链接虽然隐晦，但顺理成章——譬如有些基因与神经元之间的信息传递有关，而另一些基因则专门打造神经细胞表面传导电信号的分子通道。然而，最让人惊讶的是，这项研究发现第六号染色体上的一段区域与精神分裂息息相关。这段染色体区域被称为MHC区域（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体），其中包含的数百基因几乎全都在免疫系统中发挥作用。

“有关MHC区域的研究结果既奇特又显著，立刻吸引了我们的注意力，”利伯曼告诉我，“它清楚表明，免疫系统在精神分裂症的病因中占有一席之地。虽然之前就有种种线索让我们怀疑免疫系统是罪魁祸首之一，但这项研究结果提供了最无可争辩的证据。它向我们提出了一个令人无限着迷的问题：究竟是什么把免疫反应的基因和精神分裂症联系在了一起？”

为了表明这是多么强有力的一项结果，利伯曼向我出示了这篇《自然》文章中的一幅“曼哈顿图”（Manhattan plot）。曼哈顿图是基因组相关性研究里的一种常用图示方法，其中每一个基因片段与疾病的联系强弱都由柱状图中单一数据柱的高度来表示（所有的基因组片段和疾病的联系排成一排，形成密密的直方图或者点状图——译者注）。在这幅有关精神分裂症的图表中，六号染色体中一段高高耸起，傲视其他基因——它的高度差不多有其他区域高度的两倍。这片MHC区域，作为绝大多数免疫基因的集聚地，从图上看来，如同一座刚开始建设的现代都市，地平线上，唯一的摩天大楼拔地而起。

我的童年记忆里，新德里是个房屋低矮的城市。上世纪六十年代，父亲在一家日本国际公司里步步攀爬（这成就的本身就是一种奇葩现象，几近于“二联性精神病”：父亲只能讲含混不清的英文，而他的上司完全无法理解他的语言），在新德里修建了一栋宽敞的双层洋房。对比起印巴分离之后，父亲曾与四位兄弟和母亲共同栖息的两室小屋，这座新房不啻于一幢豪宅，而且，在父亲眼里，它也是一张入门券，通向稳定而令人尊敬的中产阶级。父亲于是从邻里请来一位费用低廉的标牌师，让他在大门前漆上我们家族的名字——MUKHERJEE，然而，标牌师显然有诵读困难的毛病，以至于他将字母J做了个左右翻转，看起来貌似希腊字母“τ”，为此，父亲一直懊丧不已。这个不和谐的字母陪伴我度过童年大部分的时光，它宛如一个令人不安的标识，暗示这大门之内并非一切如常。

这是我记忆中的一件往事：1981年或1982年的一天，我大约十一二岁，父亲出差归来。那是个酷热的下午，天花板下旋转的电扇唯一所能做的，不过是搅动屋内的热度而已。两位邻居在屋内等候父亲，空气中弥漫着焦虑的气息。

父亲进入客厅，邻居开始与他交谈，几分钟后，他们声调升高，言语也变得尖锐。我在隔壁屋里做作业，哪怕隔着墙，也能大致触摸到他们用语的粗砾轮廓。贾古曾向这两人借钱——数额并不大，但足以让他们上门来找麻烦。贾古告诉其中一人他需要钱买药（从来没有医生给他开过处方），又对另一人宣称他想要借钱买票回加尔各答去拜访他的其他兄弟（贾古根本不可能独自出行，我们从来没有计划过此类旅程）。其中一人告诉父亲：“你得学会控制你弟弟。”

父亲沉默地听着，我能感受到他内心升腾的怒火，咽喉浸透了苦涩的胆汁。他走向我们存放现金的铁柜，取出钱来给这两人。他坚持这两人不必清点钱数——零头都让他们带走。

两人离开我家，而我知道激烈冲突在所难免。正如动物在海啸来临之前靠着本能往高地上跑一样，我们的厨子随即离开厨房去知会祖母。贾古和父亲之间的紧张气氛已有时日：最近几周，贾古在家中的行为越发具有破坏性，而今天这场冲突终于让父亲冲破忍耐极限。平日正常的家庭秩序终于像器具表面脆弱的清漆一样出现了裂纹。

父亲走进贾古的房间，一把将他从床上抓起来。贾古发出无助的哀嚎，就像一个因为无知而犯错的孩子，似乎完全无法理解为什么自己要受到惩罚。父亲脸色铁青，怒焰高涨，令人畏惧。他一把将贾古推到房屋的另一端——对于从不动粗的父亲来说，这简直是难以想象的狂暴举动。母亲在厨房中惊呼。我隔着客厅的门帘偷窥，看眼前的一切骤然升级到面目狰狞的高潮，仿佛是一场电影。

就在此时，祖母从她的房间里冲出来，眼神如母狼一般的凶狠愤怒。她向父亲嘶吼。她比他更加狂暴。她的双眼如煤炭一般闪耀着怒火：你竟敢动他。

贾古赶忙退到她的身后，祖母低声喝道：“快走。”

我从未见过祖母变得如此令人畏惧。她突然讲起了家乡的孟加拉语，口音厚重而充满俚语，我只能听懂断续的词语：子宫，冲洗，污迹。当我试图拼凑句子的时候，才发现它如此恶毒：如果你再伤害他，我将冲洗我的子宫，清除你所留下的一切污迹，她说，我将冲洗我的子宫。

父亲泫然欲泣。他沉痛地低下头。你冲洗吧，他嗫嚅着，你冲洗吧，你清除吧，你冲洗吧。

2004 年，当贝丝·史蒂文斯在斯坦福大学开始做博士后的时候，她对研究精神分裂或者躁狂抑郁症毫无兴趣。那时让她着迷的是人眼之光。

人类的眼睛生来就激动不安。远在婴儿呱呱坠地之前，双眼与大脑之间的链接就建立起来了，而这种链接所形成的神经网络让婴儿在钻出子宫那一刻，就具备了观察世界的能力。在视觉系统发育早期，当双眼远未睁开的时候，自发性的神经活动如水波一般从视网膜荡漾到大脑。就像舞蹈队在正式表演以前所进行的彩排一样，这些神经活动塑造大脑，演练未来的神经网络，加强或弱化已有的神经链接。（最早发现这种神经活动的神经生物学家卡拉·夏兹曾这样描述它：“一起放电的细胞将被连接在一起”。）这种决定命运的热身活动对于将来视觉系统的功能起着关键性的作用：在你睁眼看到世界之前，你必须先在梦中设想它。

在彩排时期，神经细胞之间所产生的链接数量远远超过实际需要，而多余的链接将在随后而来的发育过程中被修剪消除。清除神经突触链接就像不断焊接与修改电路板一样，可以对神经网络进行不断的改良。实际上，这种过程并非视觉系统所独有。在人生的前三十年中，类似的修剪突触的活动遍布整个大脑——尤其是那些与认知、记忆和学习有关的脑区。这表明，在人生最初几十年里最典型的活动——适应与学习——之中，突触修理扮演了重要角色。我们此生注定充满不定——解剖上的可塑性为我们思想与头脑的发展提供了无数可能。

2004年冬天，史蒂文斯加入了斯坦福神经学家本·巴雷斯的实验室，开始研究视觉系统中突触修剪的过程。“当我开始在本的实验室工作的时候，对于突触具体是怎样被清除的，科学界所知甚少，”她告诉我。“突触修剪非常普遍。”有证据表明，在和学习、认知和形成记忆有关的脑区中，都能观察到突触修剪的现象。不过史蒂文斯和巴雷斯决定把注意力投向视觉神经元，因为它们最易于被研究：通过眼睛，我们将注视大脑。

2007年，他们宣布了一项令人震惊的发现。那时，史蒂文斯正试图寻找在视觉系统中用于识别和清除神经突触的蛋白质。她告诉我：“最出人意料的研究结果是，参与标识和移除神经突触的蛋白质，正是从那些原本被用来标识和移除死去的细胞、细菌的残躯以及细胞残渣的蛋白质改编而来的。”通过实验手段，他们可以从老鼠体内去除这类标识蛋白质——学术界把它们称为补体蛋白，而这些实验老鼠在清除细胞残渣和突触修剪方面都出了问题。

同年，史蒂文斯和巴雷斯的研究发表在杂志《细胞》上。他们的研究结果展示了生物中最引人瞩目的多功能应用的例子：这类蛋白质的功能本来是给细菌和细胞垃圾开传票，好送它们上西天，结果神经系统却招募它们去给将被清除的突触开传票。“这强化了一个古老的观念，”在波士顿，我的朋友，精神病医师汉斯告诉我，“学习的秘密在于系统地消除冗余。很大程度上，我们的成长，源于（突触的）衰亡。”

次年，史蒂文斯搬到波士顿儿童医院，开始建立她自己的实验室。最近，在一个凛冽的三月清晨，我前去拜访她。她的实验室嗡嗡作响，研究生们在显微镜前弯腰埋头，像一本本半开的书。一位女士坐在她的实验桌前，专注地碾压一块新取样的人脑组织，将它分离成单独的细胞，以便于接下来在烧瓶里培养它们。

史蒂文斯身上，有种不经意间散发出来的灵动和生气：当她说话的时候，她的双手与手指仿佛在勾勒着科研想法的轮廓，在空中组建与拆分想象中的突触。“我的新实验室里所研究的问题与我在斯坦福的研究一脉相承，”她说，“当我们发现那些免疫蛋白可以标注即将被清理的突触以后，我们接下来要回答的问题则是‘清理突触的过程究竟是怎样进行的？’以及’谁是负责修正神经突触的编辑呢？’”

2012年，史蒂文斯和她的学生解释了这个编辑的真实身份：一种叫做小胶质细胞的特殊免疫细胞，神经系统里闻名遐迩的清洁工。这种细胞像八爪鱼一样触手众多，它们爬遍大脑，像拾荒者一样搜集细胞残骸。多年以来，它们清除病原体与细胞垃圾的作用广为人知。然而，史蒂文斯发现，它们也盘绕在被标记为需要被清除的神经突触上面。她向我展示了一幅例图，在她的电脑屏幕上，长有十二只触角的小胶质细胞包裹在一枚神经元的细胞体上，像享用午餐一样吞噬着神经突触。

史蒂文斯的数据展示了这些细胞的新功能：它们修剪大脑里正在发育成熟的神经网络——在一位记者笔下，它们是大脑里“永远的园艺工”。“一旦我们发现了小胶质细胞的作用，许多问题就浮现出来，”史蒂文斯说，“小胶质细胞怎么知道哪些突触是需要被消灭的呢？部分的原因当然是它们被免疫蛋白标注出来了——但是哪些因素决定一个突触需要被消灭，而另一个需要被保留呢？我们知道突触之间互相竞争，而强壮的突触会胜出。但是最弱小的神经突触是怎样被认出来的呢？我们实验室现在正在研究许多这类问题。在我们面前，出现了新的宇宙，新的研究空间。”

在史蒂文斯的实验室与哈佛医学院遗传学系之间，隔着一条寒风刺骨的走道，三月上旬，这条路上遍布着雪白的冰碴。2010年，遗传学家史蒂文·麦克卡罗迷上了研究精神分裂症与免疫系统之间的基因联系，而那时，他对史蒂文斯对于突触修剪的研究几乎一无所知。

四十五岁的麦克卡罗面带孩子气，望之可亲。他的主要工作是设计开发用于研究人类基因的工具。如果说史蒂文斯如同执着的刺猬，十年如一日地深挖一个问题的根源：大脑中的突触是如何被修剪的，那么麦克卡罗则像典型的狐狸一样四处逡巡，为解决各种不同的生物问题创造新的基因研究技术。“我的研究重点是人类基因的多样性是怎样转化成我们日常所见的令人惊异的生物多样性的。”麦克卡罗告诉我。“在精神病遗传学中，MHC区域和精神分裂的关系是迄今研究中发现的最强联系之一。但同时，它也是最让人感到困惑的：为什么一段与免疫反应有关的区域会对精神疾病风险有如此重要的作用？免疫与精神分裂之间的联系究竟是什么？”麦克卡罗把这个问题交给了他实验室里年仅24岁的艾仕文·塞卡，一名在哈佛攻读医学和生物双料博士的学生。“遗传学家通常认为这是一个几乎无解的问题，但是艾仕文想研究一些重要的问题，解决真正的谜团。”

未完待续>>

作者：Siddhartha Mukherjee