利用CYP2C19基因分型指导个体化抗血小板治疗1例
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）是临床常见病和多发病。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治疗ACS最为有效的手段，而血小板聚集是PCI术后发生缺血性并发症的重要原因。因此，患者术后需要接受抗血小板治疗。然而，即使成功实施PCI术后并给予阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，仍有5%~30%的患者发生不良心血管事件[1]。支架内血栓形成是PCI术后严重并发症之一，其发生率约为1%~5%[2]。本文通过回顾1例药师参与PCI术后抗血小板治疗的案例，分析血栓发生的风险性，并从遗传学角度对患者实施个体化抗血小板治疗。
1 临床资料
患者，女，61岁，因“右下肢无力1天”入院。有高血压病、红斑狼疮、糖尿病、脑梗史，服用左旋氨氯地平片、门冬胰岛素30注射液、纷乐、硫酸氢氯吡格雷片治疗，自诉血糖平素控制欠佳。2015年10月5号在外院行PCI术，术后患者一直服用硫酸氢氯吡格雷片（75mg，qd）、阿托伐他汀钙片（20mg， qd）。1d前，患者突发右下肢无力。
入院查体：体温36.5 ℃，血压130/80 mmHg，心率72 次/min，双肺呼吸音清，心律尚齐，未闻及明显杂音。心电图：窦性心律，ST-T改变。颈部血管彩超：双侧颈总动脉粥样斑块形成。头颈部CTA：1. 颈部血管多发动脉硬化，局部管腔轻度狭窄；2. 所示颅底动脉环诸血管动脉硬化表现。心脏彩超：左房稍大，二、三尖瓣反流（轻度），左室舒张功能减退。胸片：心影呈主动脉型。颅脑CT：右侧额叶、右侧半卵圆中心区脑梗塞灶，部分病灶趋向软化。实验室检查： CYP2C19基因型检测：该患者基因型为*2/*3（636 GA， 681 GA）。其余实验室检查未见明显异常。
入院诊断：脑梗死、高血压病、二型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后、系统性红斑狼疮、高脂血症。
2 治疗经过
患者入院后给予氯吡格雷片（75mg， qd）抗血小板治疗、阿托伐他汀钙片（20mg， qd）调脂稳定斑块、普罗布考（0.5g， bid）抗氧化、血塞通（0.4g， qd）扩管改善循环、依达拉奉（30mg， bid）抗自由基、单硝酸异山梨酯片（60mg， qd）改善冠脉循环，琥珀酸美托洛儿缓释片（47.5mg， qd）降低心肌耗氧，门冬胰岛素30注射液（12U， qd）及伏格列波糖（0.2mg， tid）控制血糖。临床药师认为，该患者为PCI术后，其基因CYP2C19为慢代谢型，表现为氯吡格雷抵抗，遂建议调整为其他抗血小板药物如普拉格雷或替格瑞洛。医生采纳药师的建议，将抗血小板治疗方案调整为替格瑞洛片（90mg， bid）。药师建议关注患者用药后消化道不适症状及出血表现，医嘱采纳。继续治疗4d后，患者病情平稳给予出院。
3 讨论
3.1 血栓形成的风险因素
年龄、糖尿病、肥胖、吸烟、性别、合并用药等均与氯吡格雷抵抗相关，进而导致心血管事件的发生。谢婧等[3]研究认为，年龄大于70岁是1年内多次行PCI术的独立风险因素（P＜0.05）。糖尿病患者由于长期血糖升高导致血管内皮损伤，体内前列环素合成减少及血栓素A2合成增加导致血小板聚集功能增强，是PCI术后支架内血栓形成的独立风险因素。该患者有高血压、高血脂及糖尿病，这些因素均促成或增加患者PCI术后血栓形成的风险。
3.2 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗
由于近年来遗传药理学、分子生物学研究取得了长足进展，遗传与药物应答之间的关系也逐步被揭示，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗存在明显相关性[4]。氯吡格雷为前提药物，CYP2C19将氯吡格雷代谢为有活性的代谢产物，CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷疗效差异的重要因素。CYP2C19*2和CYP2C19*3是CYP2C19主要突变位点，其在亚洲人群中的突变频率分别为30~50%和5%~10%。携带CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因者为CYP2C19
慢代谢型，氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低，进而导致血栓复发，例如，FAST-MI多中心研究发现，CYP2C19*2、*3携带个体比非携带者心血管事件风险增加3.58倍；中国临床跟踪研究也显示CYP2C19等位基因突变为增加PCI术后血栓复发风险。
3.3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化用药
研究发现，对于PCI术后患者，CYP2C19*2杂合突变个体使用3倍氯吡格雷剂量（225mg， qd）才能达到CYP2C19野生型标准剂量（75mg，qd）的抗血小板水平；CYP2C19*2纯合突变个体即使使用4倍氯吡格雷（300mg， qd）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物。本案例中该患者长期使用氯吡格雷（75mg， qd）抗血小板治疗，但其基因型为CYP2C19*2/*3（636 GA， 681 GA），氯吡格雷无法转化为有效活性产物，导致患者血栓风险增加，因此，该患者脑梗死可能是由于氯吡格雷抗血小板治疗无效导致，药师遂建议其更换普拉格雷或替格瑞洛。
参考文献：
[1] 郑晓玲. 双倍维持剂量氯吡格雷对经皮冠状动脉介入治疗术后患者的影响[J].实用心脑肺血管病杂志， 2013， 21(6):46-47.
[2] 张燕，任艺虹，周超飞， 等. 经皮冠状动脉介入治疗术后急性、亚急性支架内血栓形成的危险因素分析[J].中国循环杂志， 2013， 28(1):17-20.
[3] 谢婧，杨利萍，胡欣. 50例老年冠心病患者1年内行多次PCI术影响因素的回顾性分析
[J].中国药物应用与监测， 2012， 9(6):317-320，331.
[4] 杨利萍，谢婧，刘媱， 等. CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效相关性的系统评价[J].中国循证医学杂志，2012， 12(9):1063-1070.
摘自：今日健康
作者：马良鹏 唐静宜 蒋 捷 胡 磊 张 耕
单位：武汉市第一医院药学部
